S-777469

Formule

C₂₃H₂₇FN₂O₄

Masse molaire

414.50 g·mol⁻¹

CAS

885496-53-7

PubChem CID

57331749

Première description

Molécule issue des laboratoires Shionogi, au Japon. La série chimique et l'identification du composé ont été publiées en 2012 par Odan et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, au terme d'une optimisation des relations structure-activité autour du motif 3-carbamoyl-2-pyridone. Le développement clinique avait en réalité commencé plus tôt : deux essais chez des patients atteints de dermatite atopique ont été enregistrés par Shionogi et conduits entre 2007 et 2009. La caractérisation pharmacologique détaillée a suivi entre 2014 et 2017, puis une équipe universitaire néo-zélandaise a repris la molécule en 2023 comme point de départ chimique sous le nom de code UOSS77.

Origine

Substance entièrement synthétique, produite par chimie médicinale industrielle. Elle n'existe dans aucune plante, ne se forme pas dans le chanvre et n'est pas produite par l'organisme humain. Sa raison d'être est pharmacologique : servir de sonde sélective du récepteur CB2 et, à l'origine, de candidat médicament antiprurigineux actif par voie orale. Elle n'a jamais été commercialisée ni autorisée comme médicament.

InChIKey

JIYXOJFSPOFZPY-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

S-777469 appartient à la famille chimique des 3-carbamoyl-2-pyridones et ne partage aucune structure avec les cannabinoïdes végétaux. Son intérêt tient à sa sélectivité : il active le récepteur CB2 avec une affinité mesurée à un pKi de 6,73 sur récepteur humain, alors qu'il ne déplace que très partiellement les ligands du récepteur CB1, ce qui écarte en principe les effets centraux associés au THC. Sur les voies de signalisation, il agit en agoniste complet sur l'inhibition de l'AMP cyclique et en agoniste partiel sur le recrutement de la bêta-arrestine 2, sans biais mesurable entre les deux. Chez le rongeur, l'administration orale réduit de façon dose-dépendante le grattage provoqué par le composé 48/80, par l'histamine, par la substance P ou par la sérotonine, effet aboli par l'antagoniste CB2 SR144528 ; la molécule inhibe aussi la décharge nerveuse périphérique induite par l'histamine, réduit l'épaisseur épidermique et limite l'infiltration des mastocytes et des éosinophiles dans des modèles de dermatite. C'est là que s'arrête la démonstration. Chez l'humain, la substance est bien absorbée par voie orale et largement métabolisée, mais les deux essais cliniques menés chez des patients atteints de dermatite atopique entre 2007 et 2009 n'ont donné lieu à aucun dépôt de résultats sur le registre public, et le programme a été interrompu. Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi chez l'humain, et les données humaines de sécurité à moyen et long terme manquent.

Aucune voie biologique connue : la molécule est entièrement synthétique et n'a pas de précurseur naturel. Son squelette 3-carbamoyl-2-pyridone relève de la chimie de synthèse pharmaceutique et se situe hors de la voie du cannabigérol qui engendre les cannabinoïdes du chanvre.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Substance entièrement synthétique, produite par chimie médicinale industrielle. Elle n'existe dans aucune plante, ne se forme pas dans le chanvre et n'est pas produite par l'organisme humain. Sa raison d'être est pharmacologique : servir de sonde sélective du récepteur CB2 et, à l'origine, de candidat médicament antiprurigineux actif par voie orale. Elle n'a jamais été commercialisée ni autorisée comme médicament.

Statut

Non listé

Dérivé 3-carbamoyl-2-pyridone, c'est à dire un 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide portant un groupe 4-fluorobenzyle sur l'azote et un acide cyclohexane-1-carboxylique sur l'amide. Ligand CB2 dit non cannabinoïde : aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du chanvre, ni avec les structures indoliques ou indazoliques des cannabinoïdes de synthèse récréatifs.

Composé actif par voie orale. Chez le rat et chez le chien, la biodisponibilité mesurée se situe entre 50 et 70 %, avec une excrétion principalement biliaire puis fécale, achevée pour l'essentiel en moins de 48 heures. Chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale marquée au carbone 14, la radioactivité totale est absorbée rapidement et le pic plasmatique survient vers la quatrième heure. La molécule inchangée ne représente qu'environ 30 % de la radioactivité circulante, ce qui traduit une transformation métabolique importante. L'élimination se fait majoritairement par les fèces.

Le métabolisme est extensif et bien documenté chez l'animal comme chez l'humain. Les deux principaux métabolites circulants chez l'humain sont le dérivé 5-carboxylique et le dérivé 5-hydroxyméthyle ; un glucuronide d'acyle et diverses formes hydroxylées sont retrouvés chez le rat et chez le chien, sans qu'aucun métabolite propre à l'espèce humaine n'ait été identifié. La formation des deux métabolites oxydés est catalysée par le cytochrome CYP2C9. Une divergence notable a été décrite entre les essais sur hépatocytes ou microsomes et l'observation clinique : les acides gras à longue chaîne, dont l'acide arachidonique, l'acide alpha-linolénique, l'acide oléique et l'acide myristique, inhibent l'oxydation par le CYP2C9, tandis que l'albumine sérique la favorise, ce qui explique la sous-estimation de la voie oxydative in vitro.

Les données publiées restent limitées. Les travaux non cliniques ont conclu que le rat et le chien constituaient des espèces pertinentes pour l'évaluation toxicologique, mais les rapports de toxicité eux-mêmes n'ont pas été rendus publics dans la littérature accessible. Deux essais cliniques chez des patients atteints de dermatite atopique, dont un mené sur douze semaines auprès de plus de deux cents participants, comportaient la tolérance parmi leurs critères d'évaluation ; aucun résultat n'a été déposé sur le registre public et le programme a été arrêté. En l'absence d'activité significative sur CB1, aucun effet psychoactif n'est attendu, mais les données humaines de sécurité manquent et la molécule n'a jamais été autorisée comme médicament. La dépendance de son métabolisme oxydatif au seul CYP2C9 laisse par ailleurs présager un potentiel d'interactions médicamenteuses qui n'a pas été caractérisé publiquement.

La molécule n'est pas recherchée en toxicologie analytique de routine et ne figure pas parmi les cannabinoïdes de synthèse surveillés sur le marché des nouvelles substances psychoactives, faute d'usage récréatif documenté. En contexte expérimental, elle est dosée dans les matrices biologiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Une méthode d'imagerie par spectrométrie de masse MALDI, appuyée sur des étalons préparés en tissu de substitution, a été publiée pour cartographier sa distribution dans les organes de la souris, avec une bonne concordance entre les deux approches.

1. 1.Odan M et al. Discovery of S-777469: an orally available CB2 agonist as an antipruritic agent. Bioorg Med Chem Lett, 2012.PMID 22444677
2. 2.Haruna T et al. S-777469, a novel cannabinoid type 2 receptor agonist, suppresses itch-associated scratching behavior in rodents through inhibition of itch signal transmission. Pharmacology, 2015.PMID 25721168
3. 3.Haruna T et al. The inhibitory effect of S-777469, a cannabinoid type 2 receptor agonist, on skin inflammation in mice. Pharmacology, 2017.PMID 28214870
4. 4.Sharma R et al. Novel cannabinoid receptor 2 (CB2) low lipophilicity agonists produce distinct cAMP and arrestin signalling kinetics without bias. Int J Mol Sci, 2023 (données de liaison pour UOSS77 / S-777469).PMID 37047385
5. 5.Sekiguchi K et al. Non-clinical evaluation of the metabolism, pharmacokinetics and excretion of S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist. Xenobiotica, 2014.PMID 23763649
6. 6.Sekiguchi K et al. The metabolism and pharmacokinetics of [14C]-S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist, in healthy human subjects. Xenobiotica, 2015.PMID 25180977
7. 7.Sekiguchi K et al. In vitro inhibition and enhancement of liver microsomal S-777469 metabolism by long-chain fatty acids and serum albumin. Xenobiotica, 2016.PMID 26677906
8. 8.Takai N et al. Quantification of small molecule drugs in biological tissue sections by imaging mass spectrometry using surrogate tissue-based calibration standards. Mass Spectrom (Tokyo), 2014.PMID 24738041
9. 9.ClinicalTrials.gov NCT00703573, essai de phase 2 de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2008-2009, achevé, aucun résultat déposé).
10. 10.ClinicalTrials.gov NCT00697710, essai de phase 1b/2a de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2007-2008, achevé).