S-777469.

S-777469 appartient à la famille chimique des 3-carbamoyl-2-pyridones et ne partage aucune structure avec les cannabinoïdes végétaux. Son intérêt tient à sa sélectivité : il active le récepteur CB2, avec un pKi de 6,73 sur le récepteur humain contre environ 4,80 pour le CB1, soit une préférence d'environ 80 fois (Sharma et coll. 2023). Chez la souris, l'administration orale a réduit de 55 % et 61 % le grattage provoqué par le composé 48/80 à 1 et 10 mg/kg (Odan et coll. 2012) ; l'effet est aboli par l'antagoniste CB2 SR144528 et s'étend aux grattages provoqués par l'histamine, la substance P (souris) ou la sérotonine (rat) ; la molécule inhibe aussi la décharge nerveuse périphérique induite par l'histamine (Haruna et coll. 2015). Dans des modèles murins de dermatite, elle a réduit l'œdème de l'oreille, l'épaisseur épidermique et l'infiltration des mastocytes et des éosinophiles (Haruna et coll. 2017). Chez l'humain, la molécule est rapidement absorbée par voie orale et largement métabolisée (Sekiguchi et coll. 2015). Deux essais cliniques de Shionogi (NCT00697710, NCT00703573) ont été enregistrés, dont un essai de phase 2 contre placebo dans la dermatite atopique chez 209 participants, sans résultat déposé. Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi chez l'humain.

Provenance

Substance entièrement synthétique, produite par chimie médicinale industrielle. Elle n'existe dans aucune plante, ne se forme pas dans le chanvre et n'est pas produite par l'organisme humain. Sa raison d'être est pharmacologique : servir de sonde sélective du récepteur CB2 et, à l'origine, de candidat médicament antiprurigineux actif par voie orale. Elle n'a jamais été commercialisée ni autorisée comme médicament.

Première description

Molécule issue des laboratoires Shionogi (Japon). La série 3-carbamoyl-2-pyridone et l'identification de S-777469 ont été publiées en 2012 par Odan et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (PMID 22444677). Deux essais cliniques de Shionogi ont été enregistrés sur ClinicalTrials.gov : une étude de phase Ib/IIa (NCT00697710, 37 participants, juillet 2007 à septembre 2008) et un essai de phase 2 dans la dermatite atopique (NCT00703573, 209 participants, mai 2008 à décembre 2009), tous deux sans résultat déposé. Une équipe universitaire a repris la molécule en 2023 sous le code UOSS77 (Sharma et coll.).

Aucune voie biologique connue : la molécule est entièrement synthétique et n'a pas de précurseur naturel. Son squelette 3-carbamoyl-2-pyridone relève de la chimie de synthèse pharmaceutique et se situe hors de la voie du cannabigérol qui engendre les cannabinoïdes du chanvre.

Union européenne

Substance expérimentale, étudiée dans des essais cliniques ; aucune autorisation de mise sur le marché retrouvée dans les sources consultées.

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026), et sa structure (3-carbamoyl-2-pyridone) n'entre dans aucune famille générique de l'annexe IV. Substance expérimentale, sans autorisation de mise sur le marché.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Agoniste synthétique des récepteurs CB › Ligand de recherche ou médicament

Classe

pyridone-3-carboxamide

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

S-777,469 (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Dérivé 3-carbamoyl-2-pyridone, c'est à dire un 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide portant un groupe 4-fluorobenzyle sur l'azote et un acide cyclohexane-1-carboxylique sur l'amide. Ligand CB2 dit non cannabinoïde : aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du chanvre, ni avec les structures indoliques ou indazoliques des cannabinoïdes de synthèse récréatifs.

Composé actif par voie orale. Chez le rat et le chien, la biodisponibilité orale est de 50 à 70 %, la quasi-totalité de la radioactivité étant excrétée dans les fèces par la bile en moins de 48 heures (Sekiguchi et coll. 2014). Chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale unique de S-777469 marquée au carbone 14, la radioactivité totale est rapidement et bien absorbée, avec un pic à 4,0 heures ; la molécule inchangée représente environ 30 % de l'ASC de la radioactivité totale, ce qui traduit un métabolisme extensif ; l'excrétion se fait surtout par les fèces (Sekiguchi et coll. 2015).

Le métabolisme est extensif. Chez l'humain, les deux principaux métabolites circulants sont le dérivé 5-carboxylique (5-CA, environ 24 % de l'ASC de la radioactivité totale) et le dérivé 5-hydroxyméthyle (5-HM, environ 9,1 %) ; chez le rat, le chien et dans les hépatocytes humains, le glucuronide d'acyle, le 5-hydroxyméthyle et le dérivé 4-hydroxycyclohexane sont les principaux métabolites, sans métabolite propre à l'humain (Sekiguchi et coll. 2014 ; 2015). La formation du 5-HM et du 5-CA est catalysée par le CYP2C9 ; certains acides gras à longue chaîne inhibent cette oxydation in vitro, alors que l'albumine sérique la favorise (Sekiguchi et coll. 2016).

Les données publiées sont limitées. Les travaux non cliniques ont conclu que le rat et le chien étaient des espèces appropriées pour les études de toxicité, car aucun métabolite propre à l'humain n'a été observé dans les hépatocytes (Sekiguchi et coll. 2014) ; les rapports de toxicité eux-mêmes n'ont pas été retrouvés dans les sources ouvertes. Les deux essais cliniques enregistrés par Shionogi n'ont déposé aucun résultat sur le registre public. Les données humaines de sécurité manquent.

1. 1Odan M et al., Bioorg Med Chem Lett 2012 : découverte de S-777469 (nouvel onglet)PMID 22444677
2. 2Haruna T et al., Pharmacology 2015 : inhibition du grattage chez les rongeurs par inhibition de la transmission du signal du prurit (nouvel onglet)PMID 25721168
3. 3Haruna T et al., Pharmacology 2017 : effet sur l'inflammation cutanée chez la souris (nouvel onglet)PMID 28214870
4. 4Sharma R et al., Int J Mol Sci 2023 : agonistes du CB2 à lipophilie réduite (données de liaison pour UOSS77 / S-777469) (nouvel onglet)PMID 37047385
5. 5Sekiguchi K et al., Xenobiotica 2014 : métabolisme, pharmacocinétique et excrétion non cliniques (nouvel onglet)PMID 23763649
6. 6Sekiguchi K et al., Xenobiotica 2015 : métabolisme et pharmacocinétique du [14C]-S-777469 chez le volontaire sain (nouvel onglet)PMID 25180977
7. 7Sekiguchi K et al., Xenobiotica 2016 : inhibition et stimulation du métabolisme microsomal par les acides gras à longue chaîne et l'albumine (nouvel onglet)PMID 26677906
8. 8Takai N et al., Mass Spectrom (Tokyo) 2014 : quantification de médicaments dans des coupes de tissu par spectrométrie de masse d'imagerie (nouvel onglet)PMID 24738041
9. 9ClinicalTrials.gov NCT00703573 : phase 2 de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 05/2008 à 12/2009, 209 participants, sans résultat déposé) (nouvel onglet)
10. 10ClinicalTrials.gov NCT00697710 : phase Ib/IIa de S-777469 (Shionogi, 07/2007 à 09/2008, 37 participants, sans résultat déposé) (nouvel onglet)

SMILES

CCC1=C(C=C(C(=O)N1CC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC3(CCCCC3)C(=O)O)C

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.