{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"JIYXOJFSPOFZPY-UHFFFAOYSA-N","prefName":"S-777469","symbol":"S-777469","iupacName":"1-[[6-ethyl-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-methyl-2-oxopyridine-3-carbonyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid","aliases":["S-777,469","UOSS77"],"cas":"885496-53-7","pubchemCid":"57331749","chebiId":null,"smiles":"CCC1=C(C=C(C(=O)N1CC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC3(CCCCC3)C(=O)O)C","molecularFormula":"C23H27FN2O4","molecularWeight":414.5,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/57331749"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulateur ECS (recherche)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Dérivé 3-carbamoyl-2-pyridone, c'est à dire un 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide portant un groupe 4-fluorobenzyle sur l'azote et un acide cyclohexane-1-carboxylique sur l'amide. Ligand CB2 dit non cannabinoïde : aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du chanvre, ni avec les structures indoliques ou indazoliques des cannabinoïdes de synthèse récréatifs."},"originSynthesis":{"heading":"Origine (outil de recherche)","summaryFr":"Aucune voie biologique connue : la molécule est entièrement synthétique et n'a pas de précurseur naturel. Son squelette 3-carbamoyl-2-pyridone relève de la chimie de synthèse pharmaceutique et se situe hors de la voie du cannabigérol qui engendre les cannabinoïdes du chanvre.","originNote":"Substance entièrement synthétique, produite par chimie médicinale industrielle. Elle n'existe dans aucune plante, ne se forme pas dans le chanvre et n'est pas produite par l'organisme humain. Sa raison d'être est pharmacologique : servir de sonde sélective du récepteur CB2 et, à l'origine, de candidat médicament antiprurigineux actif par voie orale. Elle n'a jamais été commercialisée ni autorisée comme médicament.","discovered":"Molécule issue des laboratoires Shionogi, au Japon. La série chimique et l'identification du composé ont été publiées en 2012 par Odan et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, au terme d'une optimisation des relations structure-activité autour du motif 3-carbamoyl-2-pyridone. Le développement clinique avait en réalité commencé plus tôt : deux essais chez des patients atteints de dermatite atopique ont été enregistrés par Shionogi et conduits entre 2007 et 2009. La caractérisation pharmacologique détaillée a suivi entre 2014 et 2017, puis une équipe universitaire néo-zélandaise a repris la molécule en 2023 comme point de départ chimique sous le nom de code UOSS77."},"pharmacology":{"summaryFr":"S-777469 appartient à la famille chimique des 3-carbamoyl-2-pyridones et ne partage aucune structure avec les cannabinoïdes végétaux. Son intérêt tient à sa sélectivité : il active le récepteur CB2 avec une affinité mesurée à un pKi de 6,73 sur récepteur humain, alors qu'il ne déplace que très partiellement les ligands du récepteur CB1, ce qui écarte en principe les effets centraux associés au THC. Sur les voies de signalisation, il agit en agoniste complet sur l'inhibition de l'AMP cyclique et en agoniste partiel sur le recrutement de la bêta-arrestine 2, sans biais mesurable entre les deux. Chez le rongeur, l'administration orale réduit de façon dose-dépendante le grattage provoqué par le composé 48/80, par l'histamine, par la substance P ou par la sérotonine, effet aboli par l'antagoniste CB2 SR144528 ; la molécule inhibe aussi la décharge nerveuse périphérique induite par l'histamine, réduit l'épaisseur épidermique et limite l'infiltration des mastocytes et des éosinophiles dans des modèles de dermatite. C'est là que s'arrête la démonstration. Chez l'humain, la substance est bien absorbée par voie orale et largement métabolisée, mais les deux essais cliniques menés chez des patients atteints de dermatite atopique entre 2007 et 2009 n'ont donné lieu à aucun dépôt de résultats sur le registre public, et le programme a été interrompu. Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi chez l'humain, et les données humaines de sécurité à moyen et long terme manquent.","receptorSummaryFr":"Agoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 2. Sur récepteur humain, la liaison par radioligand donne un pKi de 6,73 sur CB2, contre un déplacement seulement partiel sur CB1 correspondant à un pKi estimé autour de 4,80 : la préférence pour CB2 est donc de plusieurs ordres de grandeur, et la publication d'origine décrivait déjà une sélectivité de l'ordre de la centaine de fois. Sur les voies de transduction, le composé se comporte en agoniste complet dans l'essai d'inhibition de l'AMP cyclique par comparaison au CP55,940, et en agoniste partiel sur le recrutement de la bêta-arrestine 2, sans biais de signalisation détectable entre les deux voies. La spécificité du mécanisme a été vérifiée in vivo : l'effet antiprurigineux chez la souris est levé par le SR144528, antagoniste sélectif de CB2. Aucune activité n'est documentée sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A, ces cibles n'ayant pas fait l'objet de publications pour cette molécule.","binding":[{"target":"CB2 (voie AMP cyclique)","efficacy":"full_agonist","relativeActivity":78,"reported":"pKi 6,73 sur récepteur CB2 humain en liaison par radioligand ; agoniste complet sur l'inhibition de l'AMP cyclique par comparaison au CP55,940","confidence":"medium"},{"target":"CB2 (recrutement de la bêta-arrestine 2)","efficacy":"partial_agonist","relativeActivity":55,"reported":"agoniste partiel par rapport au CP55,940, sans biais de signalisation détecté","confidence":"medium"},{"target":"CB1","efficacy":"partial_agonist","relativeActivity":4,"reported":"affinité négligeable : déplacement seulement partiel du radioligand, pKi estimé autour de 4,80","confidence":"medium"}],"references":[{"label":"Odan M et al. Discovery of S-777469: an orally available CB2 agonist as an antipruritic agent. Bioorg Med Chem Lett, 2012.","pmid":"22444677","doi":"10.1016/j.bmcl.2012.02.072","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22444677/"},{"label":"Haruna T et al. S-777469, a novel cannabinoid type 2 receptor agonist, suppresses itch-associated scratching behavior in rodents through inhibition of itch signal transmission. Pharmacology, 2015.","pmid":"25721168","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25721168/"},{"label":"Haruna T et al. The inhibitory effect of S-777469, a cannabinoid type 2 receptor agonist, on skin inflammation in mice. Pharmacology, 2017.","pmid":"28214870","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28214870/"},{"label":"Sharma R et al. Novel cannabinoid receptor 2 (CB2) low lipophilicity agonists produce distinct cAMP and arrestin signalling kinetics without bias. Int J Mol Sci, 2023 (données de liaison pour UOSS77 / S-777469).","pmid":"37047385","doi":"10.3390/ijms24076406","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10094510/"},{"label":"Sekiguchi K et al. Non-clinical evaluation of the metabolism, pharmacokinetics and excretion of S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist. Xenobiotica, 2014.","pmid":"23763649","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23763649/"},{"label":"Sekiguchi K et al. The metabolism and pharmacokinetics of [14C]-S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist, in healthy human subjects. Xenobiotica, 2015.","pmid":"25180977","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180977/"},{"label":"Sekiguchi K et al. In vitro inhibition and enhancement of liver microsomal S-777469 metabolism by long-chain fatty acids and serum albumin. Xenobiotica, 2016.","pmid":"26677906","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26677906/"},{"label":"Takai N et al. Quantification of small molecule drugs in biological tissue sections by imaging mass spectrometry using surrogate tissue-based calibration standards. Mass Spectrom (Tokyo), 2014.","pmid":"24738041","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24738041/"},{"label":"ClinicalTrials.gov NCT00703573, essai de phase 2 de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2008-2009, achevé, aucun résultat déposé).","pmid":null,"doi":null,"url":"https://clinicaltrials.gov/study/NCT00703573"},{"label":"ClinicalTrials.gov NCT00697710, essai de phase 1b/2a de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2007-2008, achevé).","pmid":null,"doi":null,"url":"https://clinicaltrials.gov/study/NCT00697710"}]},"pharmacokinetics":"Composé actif par voie orale. Chez le rat et chez le chien, la biodisponibilité mesurée se situe entre 50 et 70 %, avec une excrétion principalement biliaire puis fécale, achevée pour l'essentiel en moins de 48 heures. Chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale marquée au carbone 14, la radioactivité totale est absorbée rapidement et le pic plasmatique survient vers la quatrième heure. La molécule inchangée ne représente qu'environ 30 % de la radioactivité circulante, ce qui traduit une transformation métabolique importante. L'élimination se fait majoritairement par les fèces.","metabolism":"Le métabolisme est extensif et bien documenté chez l'animal comme chez l'humain. Les deux principaux métabolites circulants chez l'humain sont le dérivé 5-carboxylique et le dérivé 5-hydroxyméthyle ; un glucuronide d'acyle et diverses formes hydroxylées sont retrouvés chez le rat et chez le chien, sans qu'aucun métabolite propre à l'espèce humaine n'ait été identifié. La formation des deux métabolites oxydés est catalysée par le cytochrome CYP2C9. Une divergence notable a été décrite entre les essais sur hépatocytes ou microsomes et l'observation clinique : les acides gras à longue chaîne, dont l'acide arachidonique, l'acide alpha-linolénique, l'acide oléique et l'acide myristique, inhibent l'oxydation par le CYP2C9, tandis que l'albumine sérique la favorise, ce qui explique la sous-estimation de la voie oxydative in vitro.","detection":"La molécule n'est pas recherchée en toxicologie analytique de routine et ne figure pas parmi les cannabinoïdes de synthèse surveillés sur le marché des nouvelles substances psychoactives, faute d'usage récréatif documenté. En contexte expérimental, elle est dosée dans les matrices biologiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Une méthode d'imagerie par spectrométrie de masse MALDI, appuyée sur des étalons préparés en tissu de substitution, a été publiée pour cartographier sa distribution dans les organes de la souris, avec une bonne concordance entre les deux approches.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Apaisement","description":"Détente du corps et de l'esprit ; baisse du bruit mental sans somnolence marquée.","intensity":5},{"key":"focus","label":"Clarté","description":"Attention soutenue et pensée claire ; lucidité fonctionnelle, pas d'euphorie.","intensity":3},{"key":"sleep","label":"Sommeil","description":"Effet sédatif : aide à l'endormissement et à la continuité du sommeil profond.","intensity":4},{"key":"appetite","label":"Appétit","description":"Stimulation de la faim et de l'appréciation gustative (effet « munchies »).","intensity":2},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euphorie et intensité sensorielle ; perception du temps et de l'espace modifiée.","intensity":2}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":false},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":true,"bannerTextFr":"Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine.","toxicologyFr":"Les données publiées restent limitées. Les travaux non cliniques ont conclu que le rat et le chien constituaient des espèces pertinentes pour l'évaluation toxicologique, mais les rapports de toxicité eux-mêmes n'ont pas été rendus publics dans la littérature accessible. Deux essais cliniques chez des patients atteints de dermatite atopique, dont un mené sur douze semaines auprès de plus de deux cents participants, comportaient la tolérance parmi leurs critères d'évaluation ; aucun résultat n'a été déposé sur le registre public et le programme a été arrêté. En l'absence d'activité significative sur CB1, aucun effet psychoactif n'est attendu, mais les données humaines de sécurité manquent et la molécule n'a jamais été autorisée comme médicament. La dépendance de son métabolisme oxydatif au seul CYP2C9 laisse par ailleurs présager un potentiel d'interactions médicamenteuses qui n'a pas été caractérisé publiquement."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"Non listé","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":null,"reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Aucun classement international n'est documenté : la molécule ne figure pas aux tableaux de la convention unique de 1961 ni à ceux de la convention de 1971, et aucune recommandation de classement de l'OMS n'a été publiée à son sujet. Elle n'a pas été signalée comme nouvelle substance psychoactive sur le marché européen suivi par l'EUDA, ce qui s'explique par son absence d'effet sur CB1 et donc de propriété psychoactive recherchée. Son statut dans l'Union européenne demeure celui d'un candidat médicament abandonné : usage restreint à la recherche, aucune autorisation alimentaire ni cosmétique.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"S-777469 n'est ni un tétrahydrocannabinol ni un ester, un éther ou un sel de THC : il n'est donc pas capté par la clause générique de l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990. Il n'est pas davantage inscrit nommément sur les listes de stupéfiants ou de psychotropes tenues par l'ANSM. La molécule n'est donc pas classée en France. Cette absence de classement ne vaut pas autorisation : il s'agit d'une substance expérimentale sans autorisation de mise sur le marché, dont le développement a été arrêté. Sa vente, ou son incorporation dans un produit de consommation, un complément alimentaire ou un cosmétique, relèverait de la réglementation du médicament et du nouvel aliment, et serait à ce titre illicite.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Odan M et al. Discovery of S-777469: an orally available CB2 agonist as an antipruritic agent. Bioorg Med Chem Lett, 2012.","pmid":"22444677","doi":"10.1016/j.bmcl.2012.02.072","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22444677/"},{"label":"Haruna T et al. S-777469, a novel cannabinoid type 2 receptor agonist, suppresses itch-associated scratching behavior in rodents through inhibition of itch signal transmission. Pharmacology, 2015.","pmid":"25721168","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25721168/"},{"label":"Haruna T et al. The inhibitory effect of S-777469, a cannabinoid type 2 receptor agonist, on skin inflammation in mice. Pharmacology, 2017.","pmid":"28214870","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28214870/"},{"label":"Sharma R et al. Novel cannabinoid receptor 2 (CB2) low lipophilicity agonists produce distinct cAMP and arrestin signalling kinetics without bias. Int J Mol Sci, 2023 (données de liaison pour UOSS77 / S-777469).","pmid":"37047385","doi":"10.3390/ijms24076406","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10094510/"},{"label":"Sekiguchi K et al. Non-clinical evaluation of the metabolism, pharmacokinetics and excretion of S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist. Xenobiotica, 2014.","pmid":"23763649","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23763649/"},{"label":"Sekiguchi K et al. The metabolism and pharmacokinetics of [14C]-S-777469, a new cannabinoid receptor 2 selective agonist, in healthy human subjects. Xenobiotica, 2015.","pmid":"25180977","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180977/"},{"label":"Sekiguchi K et al. In vitro inhibition and enhancement of liver microsomal S-777469 metabolism by long-chain fatty acids and serum albumin. Xenobiotica, 2016.","pmid":"26677906","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26677906/"},{"label":"Takai N et al. Quantification of small molecule drugs in biological tissue sections by imaging mass spectrometry using surrogate tissue-based calibration standards. Mass Spectrom (Tokyo), 2014.","pmid":"24738041","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24738041/"},{"label":"ClinicalTrials.gov NCT00703573, essai de phase 2 de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2008-2009, achevé, aucun résultat déposé).","pmid":null,"doi":null,"url":"https://clinicaltrials.gov/study/NCT00703573"},{"label":"ClinicalTrials.gov NCT00697710, essai de phase 1b/2a de S-777469 dans la dermatite atopique (Shionogi, 2007-2008, achevé).","pmid":null,"doi":null,"url":"https://clinicaltrials.gov/study/NCT00697710"}],"meta":{"slug":"s-777469","url":"https://phytogrammes.com/wiki/s-777469","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-07-29","confidence":"high","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}