STS-135STS-135 (5F-APICA)

Formule

C₂₄H₃₁FN₂O

Masse molaire

382.50 g·mol⁻¹

CAS

1354631-26-7

PubChem CID

57404059

Première description

Le STS-135 appartient à la troisième génération de cannabinoïdes de synthèse, celle des carboxamides, apparue sur le marché des produits à fumer au début des années 2010. Il dérive de l'APICA (SDB-001) par l'ajout d'un atome de fluor en bout de chaîne pentyle. Sa caractérisation pharmacologique de référence revient à Banister et collaborateurs, en 2015, dans une série comparant huit agonistes de synthèse à leurs analogues terminalement fluorés.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle circule sous forme de poudre importée en vrac, puis pulvérisée sur un support végétal inerte vendu comme faux cannabis, ou incorporée à des liquides à vapoter. Les seules productions licites sont des étalons analytiques destinés aux laboratoires de toxicologie.

InChIKey

COYHGVCHRRXECF-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le STS-135 est un agoniste de synthèse des récepteurs cannabinoïdes de la famille des indole-3-carboxamides adamantylés, analogue terminalement fluoré de l'APICA (SDB-001). Il active CB1 et CB2 : dans la série fonctionnelle de Banister et collaborateurs (2015), les huit composés comparés activent CB1 avec des EC50 de 2,8 à 1959 nM et CB2 avec des EC50 de 6,5 à 206 nM, la fluoration terminale améliorant en général la puissance sur CB1 d'un facteur 2 à 5. Chez le rat, ces molécules induisent une hypothermie et une bradycardie dose-dépendantes entre 0,3 et 10 mg/kg. Son métabolisme oxydatif hépatique est porté principalement par le CYP3A4, et le CYP2J2 exprimé dans le tissu cardiovasculaire le métabolise également de façon efficace (Km de 11,4 µmol/L). Point important pour la lecture du risque : les travaux de Longworth et collaborateurs (2017) montrent que les métabolites de cette classe dépourvus de fonction acide carboxylique conservent une activité agoniste marquée, de sorte que la métabolisation n'éteint pas l'effet. Aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune voie biologique : il s'agit d'un indole-3-carboxamide obtenu par synthèse. Le squelette associe un noyau indole portant sur son azote une chaîne 5-fluoropentyle, et en position 3 une fonction carboxamide reliée à un groupement adamantyle. La molécule est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle circule sous forme de poudre importée en vrac, puis pulvérisée sur un support végétal inerte vendu comme faux cannabis, ou incorporée à des liquides à vapoter. Les seules productions licites sont des étalons analytiques destinés aux laboratoires de toxicologie.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Indole-3-carboxamide de troisième génération. Le cœur est un noyau indole, le lien une fonction carboxamide en position 3, la queue une chaîne 5-fluoropentyle portée par l'azote indolique, et la tête un groupement adamantyle. Le STS-135 est l'analogue terminalement fluoré de l'APICA (SDB-001), dont il ne diffère que par cet atome de fluor. La fluoration terminale est un motif récurrent des séries de synthèse conçues pour échapper aux classements nominatifs.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine publiée : ni biodisponibilité, ni Tmax, ni demi-vie ne sont caractérisés. Les voies d'exposition observées sont l'inhalation de végétaux imprégnés et le vapotage. Chez le rat, ces composés produisent une hypothermie et une bradycardie dose-dépendantes entre 0,3 et 10 mg/kg ; classé sur l'amplitude et la durée de l'hypothermie, le STS-135 se situe au même rang que l'APICA et le XLR-11, en retrait du PB-22 et du JWH-018.

Le métabolisme oxydatif hépatique est porté principalement par le CYP3A4. Le CYP2J2, exprimé dans le tissu cardiovasculaire, métabolise également le STS-135 de façon efficace, avec un Km de 11,4 µmol/L, ce qui constitue une piste d'explication pour la toxicité cardiaque observée avec cette classe. Les deux métabolites majoritaires sont un dérivé mono-hydroxylé et un dérivé di-hydroxylé, le second paraissant issu d'une oxydation supplémentaire du premier. Les métabolites de cette classe qui ne portent pas de fonction acide carboxylique conservent une activité agoniste marquée sur CB1 (EC50 de 14 à 787 nM) et CB2 (EC50 de 5,5 à 291 nM).

Les cannabinoïdes de synthèse de cette génération sont associés à des incidents cardiovasculaires, à des convulsions et à des décès. Pour le STS-135, des palpitations, des vertiges et une sédation sont rapportés à des doses faibles, et une anxiété extrême ou une perte de connaissance aux expositions plus élevées. Aucune dose humaine sûre n'est établie. La teneur des produits imprégnés varie fortement d'un lot à l'autre et à l'intérieur d'un même sachet, ce qui rend tout dosage impossible pour la personne qui consomme.

Le STS-135 échappe aux immunoessais cannabis urinaires courants, qui ciblent le métabolite carboxylique du THC : un dépistage négatif n'exclut donc pas une consommation. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, et porte sur les métabolites plutôt que sur la molécule mère, la fenêtre de détection du composé inchangé étant très courte. Les dérivés mono-hydroxylé et di-hydroxylé constituent les marqueurs d'exposition les plus utiles.

1. 1.Banister et coll. 2015 : fluor bioisostère et activité fonctionnelle CB1/CB2PMID 25921407
2. 2.Longworth et coll. 2017 : pharmacologie des métabolites d'APICA et STS-135PMID 28574245
3. 3.Identification des cytochromes P450 du métabolisme oxydatif du STS-135 (2020)PMID 32003945