5F-CUMYL-PEGACLONE

Formule

C₂₅H₂₇FN₂O

Masse molaire

390.50 g·mol⁻¹

CAS

2377403-49-9

PubChem CID

134818048

Première description

Le Cumyl-PEGACLONE a été détecté pour la première fois en Allemagne en 2016 et son analogue fluoré en 2017, dans les deux cas alors qu'aucune législation nationale ne les contrôlait. Le composé fluoré porte le code SGT-269 dans la série de la société néo-zélandaise Stargate International. La classe a été caractérisée pharmacologiquement en 2020 par Liesl Janssens, Annelies Cannaert et Christophe Stove, au laboratoire de toxicologie de l'université de Gand, dans une étude qui comparait la fluoration et deux isomères de structure afin de comprendre ce qui, dans cette architecture, produit l'activité.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal ainsi que sur des papiers imprégnés, vecteur devenu dominant dans certains contextes fermés. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol : la présence d'un cannabinoïde de synthèse dans un article vendu comme du CBD constitue une falsification.

InChIKey

SMRRORRDOWXERZ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 5F-CUMYL-PEGACLONE appartient à une architecture rare parmi les cannabinoïdes de synthèse. Là où les carboxamides ordinaires relient un indole ou un indazole à leur tête par un pont amide ouvert, les pegaclones enferment ce même amide dans un cycle fusionné, formant un cœur gamma-carbolinone. Le Cumyl-PEGACLONE a été le premier composé de cette architecture rencontré en médecine légale, détecté en Allemagne en 2016, et son analogue fluoré a suivi en 2017 ; ni l'un ni l'autre n'était alors contrôlé par la législation nationale, et tous deux ont été associés à plusieurs décès. L'étude conduite à l'université de Gand et publiée en 2020 a mesuré leur activité sur le récepteur CB1 par deux essais indépendants, l'un suivant le recrutement de la bêta-arrestine 2, l'autre celui d'une protéine G modifiée. Les deux composés produisent une activation forte, avec des concentrations efficaces inférieures au nanomolaire et une efficacité relative dépassant celle du JWH-018 d'un facteur trois dans le premier essai et de près du double dans le second. Deux résultats sont contre-intuitifs et méritent d'être retenus. D'une part, aucun agonisme biaisé significatif n'a été observé. D'autre part, la fluoration en position 5 n'est pas associée à un potentiel d'activation intrinsèquement plus élevé, ce qui contredit l'idée reçue selon laquelle un analogue fluoré serait automatiquement plus puissant. Deux isomères de structure testés en parallèle voient au contraire leur activité s'effondrer, ce que les auteurs attribuent à une gêne stérique dans la poche de liaison. Sur le plan cardiaque, une étude sur cœurs de rat isolés perfusés n'a pas mis en évidence de différence statistique nette avec les témoins, mais deux cœurs exposés ont présenté des sous-décalages du segment ST évocateurs d'ischémie, avec par ailleurs des allongements de l'intervalle QT et des déformations du complexe QRS observés à l'échelle individuelle.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par construction du cycle pyridinone sur un indole préalablement alkylé, l'azote de la lactame portant le groupement cumyle. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal ainsi que sur des papiers imprégnés, vecteur devenu dominant dans certains contextes fermés. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol : la présence d'un cannabinoïde de synthèse dans un article vendu comme du CBD constitue une falsification.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Dérivé de gamma-carbolinone, structure rare parmi les cannabinoïdes de synthèse : le squelette est un pyrido[4,3-b]indol-1-one, c'est-à-dire un indole fusionné à un cycle pyridinone. La différence avec les carboxamides ordinaires est topologique plutôt que chimique : la fonction amide existe bien, mais son carbonyle et son azote sont intégrés au cycle au lieu de former un pont ouvert entre l'indole et la tête cumyle. L'azote indolique porte une chaîne 5-fluoropentyle, l'azote de l'amide porte le groupement cumyle. La molécule est l'analogue fluoré du Cumyl-PEGACLONE, premier cannabinoïde de synthèse à cœur gamma-carbolinone rencontré en médecine légale.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. La voie d'exposition documentée est l'inhalation, à partir d'un support végétal ou d'un papier imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes. Le cœur gamma-carbolinone ne comporte aucun point de coupure hydrolytique comparable à l'ester des carboxylates quinoléinyles, ce qui rend la molécule mère plus stable et prolonge sa présence dans les prélèvements. Les concentrations retenues pour l'étude cardiaque sur cœurs de rat isolés, de 50 et 100 nanogrammes par millilitre, ont été choisies pour couvrir l'ordre de grandeur des concentrations sanguines rapportées dans les cas humains.

Le métabolisme humain de cette molécule n'a pas fait l'objet d'une étude dédiée sur hépatocytes parmi les sources consultées ici. Les voies attendues pour un composé portant une chaîne 5-fluoropentyle sont la défluoration oxydative suivie de carboxylation, ainsi que des hydroxylations du cœur tricyclique et du groupement cumyle, suivies de glucuroconjugaison. Ce schéma reste une extrapolation de classe. Une difficulté prévisible tient à la convergence avec le composé non fluoré : les métabolites issus de la défluoration portent le squelette du Cumyl-PEGACLONE, dont le statut juridique diffère, ce qui rend l'attribution d'une consommation dépendante d'un métabolite ayant conservé le fluor.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée, mais des cas humains sont documentés : le composé et son analogue non fluoré ont été associés à plusieurs décès en Allemagne, à une époque où aucun des deux n'était contrôlé. Une étude expérimentale a cherché à préciser le versant cardiaque en exposant des cœurs de rat isolés perfusés à 50 et 100 nanogrammes par millilitre. L'analyse statistique n'a pas montré de différence nette entre les groupes traités et les témoins, mais deux cœurs exposés ont présenté des sous-décalages du segment ST évoquant une ischémie myocardique, et des allongements de l'intervalle QT ainsi que des déformations du complexe QRS ont été relevés à l'échelle individuelle. Les auteurs concluent que le risque d'arythmie ou d'infarctus est vraisemblablement plus élevé en cas de consommation simultanée de plusieurs substances ou de maladie cardiovasculaire préexistante, et citent des cas où la consommation concomitante d'alcool augmentait ce risque. Le profil général reste celui de la classe : agoniste complet de CB1 sans plafond d'effet, associé à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. La détection en spectrométrie de mobilité ionique, employée pour cribler les papiers imprégnés en milieu carcéral, a été évaluée à grande échelle sur des étalons de référence incluant cette molécule : les auteurs y relèvent que les valeurs de mobilité réduite obtenues diffèrent parfois de celles rapportées antérieurement, notamment pour les composés cumyle et quinoléinyle, sans que cela affecte sensiblement l'usage opérationnel, à condition de tenir les bibliothèques des instruments à jour. Une attribution certaine impose de distinguer la molécule de son analogue non fluoré, dont le statut juridique diffère.

1. 1.Janssens L, Cannaert A, Connolly MJ, Liu H, Stove CP. In vitro activity profiling of Cumyl-PEGACLONE variants at the CB1 receptor: Fluorination versus isomer exploration. Drug Test Anal. 2020;12(9):1336-1343PMID 32490586
2. 2.Esdar N, Pawlik E, Eickhoff SB et al. Cardiac effects of 5F-Cumyl-PEGACLONE. Int J Legal Med. 2024;138(3):823-831PMID 38214738
3. 3.Halter S, Angerer V, Röhrich J, Groth O, Roider G, Hermanns-Clausen M, Auwärter V. Cumyl-PEGACLONE: A comparatively safe new synthetic cannabinoid receptor agonist entering the NPS market? Drug Test Anal. 2019;11(2):347-349PMID 30468574
4. 4.Norman C, McKirdy B, Walker G, Dugard P, NicDaéid N, McKenzie C. Large-scale evaluation of ion mobility spectrometry for the rapid detection of synthetic cannabinoid receptor agonists in infused papers in prisons. Drug Test Anal. 2021;13(3):644-663PMID 33058556
5. 5.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique « dérivés du 3-carboxamide indole » avec azote du pont carboxamide intégré dans un cycle)
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 134818048, 5F-CUMYL-PEGACLONE