PF-622

Formule

C₂₁H₂₂N₄O

Masse molaire

346.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11515763

Première description

Décrit en 2007 par Ahn et collaborateurs, dans un travail conjoint des laboratoires Pfizer d'Ann Arbor et de l'équipe de Cravatt au Scripps Research Institute. Le composé est présenté avec le PF-750 comme le chef de file d'une classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de l'amidohydrolase des acides gras, et sa découverte tient à une observation inattendue sur la réactivité des urées.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de pharmacologie et n'a pas fait l'objet d'un développement clinique.

InChIKey

SNTCRRMCALVGNL-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PF-622 a été publié en 2007 avec le PF-750 comme le chef de file d'une classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de l'amidohydrolase des acides gras. Sa découverte repose sur une surprise chimique. La fonction urée est réputée l'une des plus stables de la chimie organique, et personne n'attendait qu'elle réagisse avec une enzyme. Ahn et collaborateurs constatent pourtant que ces urées de pipéridine et de pipérazine inhibent l'enzyme de façon dépendante du temps, en carbamylant la sérine nucléophile de son site actif, c'est à dire en s'y liant de manière covalente. L'explication proposée par les auteurs éclaire tout le champ : l'enzyme cible est capable d'hydrolyser des liaisons carbone-azote, capacité rare qui la distingue de la quasi-totalité des autres hydrolases à sérine des mammifères, lesquelles ne coupent que des esters. Une urée est donc un substrat plausible pour elle seule. La conséquence pratique est mesurée par profilage protéomique : le composé n'inhibe aucune autre hydrolase à sérine détectable, sélectivité que les carbamates de la génération précédente n'atteignaient pas. Cette leçon a compté. Le motif urée est devenu la charnière chimique des inhibiteurs cliniques qui ont suivi, et l'analyse rétrospective de l'accident du BIA 10-2474 en 2016 a précisément mis en cause une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales, confirmant que la sélectivité vis à vis du protéome des hydrolases, et non la seule puissance, est le paramètre déterminant de la sécurité dans cette famille.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est une urée de pipérazine : un cycle pipérazine relie d'un côté un carboxamide portant un phényle et de l'autre un groupement méthylène rattaché à une quinoléine substituée en position 2. C'est la fonction urée, réputée chimiquement inerte, qui constitue ici le groupement réactif vis à vis de l'enzyme cible.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de pharmacologie et n'a pas fait l'objet d'un développement clinique.

Statut

Non listé

Urée de pipérazine, l'une des deux structures fondatrices de la classe des inhibiteurs covalents non électrophiles de l'amidohydrolase. Le cycle pipérazine porte d'un côté une fonction carboxamide arylée par un phényle, de l'autre un bras méthylène rattaché à une quinoléine en position 2. Le composé jumeau PF-750 partage la même architecture avec un cycle pipéridine à la place de la pipérazine et une quinoléine substituée en position 3. Cette parenté a permis aux auteurs d'établir que le mécanisme n'était pas un artefact d'un composé isolé mais une propriété du chémotype.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée pour ce composé, qui a servi d'outil de démonstration mécanistique plutôt que de candidat au développement. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Le composé se consomme en partie par la réaction même qui constitue son mécanisme d'action, la carbamylation de l'enzyme cible libérant l'amine correspondante. Les hétérocycles azotés qu'il porte sont par ailleurs des substrats habituels des oxydations des cytochromes P450, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée pour ce composé et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe. L'essai de phase 1 du BIA 10-2474 conduit à Rennes en 2016 a causé un décès et des lésions neurologiques irréversibles chez plusieurs volontaires ; les analyses ultérieures ont attribué la toxicité à une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales plutôt qu'au blocage de l'enzyme cible elle-même. C'est précisément la sélectivité complète démontrée pour ce chémotype qui donne sa portée au travail de 2007.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Le suivi de son action passe par la mesure de l'activité enzymatique résiduelle et par le dosage lipidomique des amides d'acides gras tissulaires, plutôt que par la recherche du composé lui-même.

1. 1.Ahn et coll. 2007 : classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de la FAAH à sélectivité remarquablePMID 17949010