NESS-0327NESS 0327

Formule

C₂₄H₂₃Cl₃N₄O

Masse molaire

488.09 g·mol⁻¹

CAS

494844-07-4

PubChem CID

10435654

Première description

Synthétisé et caractérisé en 2003 par Ruiu et collaborateurs, à l'institut de neurogénétique et neuropharmacologie du Conseil national de la recherche italien, à Selargius en Sardaigne. Le programme cherchait à rigidifier le squelette pyrazole du rimonabant en le refermant en un système tricyclique, dans l'espoir de gagner en affinité et en sélectivité. Le résultat a dépassé l'objectif d'un ordre de grandeur inattendu.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de pharmacologie expérimentale et n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique.

InChIKey

NCXBPZJQQSNIRA-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le NESS 0327 occupe une place singulière dans la pharmacologie cannabinoïde : il est l'antagoniste du récepteur CB1 le plus affin qui ait été publié. La valeur mesurée par Ruiu et collaborateurs en 2003, une constante d'inhibition de 350 femtomolaires, correspond à une affinité environ cinq mille fois supérieure à celle du rimonabant évalué dans les mêmes conditions. Sa sélectivité suit le même mouvement : plus de 60 000 fois en faveur du CB1 contre le CB2, là où le rimonabant plafonne à 285 fois. Le gain vient d'un choix de conception simple dans son principe : refermer le squelette pyrazole du rimonabant en un système tricyclique, ce qui supprime la liberté de rotation entre les cycles et fige la molécule dans la géométrie exacte que le récepteur reconnaît. Le composé n'active pas le récepteur par lui-même dans les essais de couplage aux protéines G, et il déplace efficacement les agonistes, ce qui l'a fait considérer comme un antagoniste plutôt que comme un agoniste inverse. Cette affinité extrême en fait un outil précieux pour établir qu'un effet donné passe bien par le CB1, puisque des concentrations très faibles suffisent à saturer le récepteur. Elle en fait aussi un mauvais candidat au médicament : une liaison aussi durable laisse peu de place au réglage de la dose, et toute la classe des antagonistes du CB1 est restée marquée par le retrait du rimonabant du marché européen en 2008 pour effets psychiatriques indésirables. Le composé est resté un réactif de laboratoire.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule appartient aux pyrazoles tricycliques : le noyau pyrazole du rimonabant y est fusionné à un cycle benzocycloheptane, ce qui fige la géométrie relative des substituants au lieu de la laisser libre. Elle conserve les deux motifs caractéristiques de la série, un dichlorophényle sur l'azote et un carboxamide de pipéridine, et ajoute un chlore sur la partie tricyclique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de pharmacologie expérimentale et n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique.

Statut

Non listé

Pyrazole tricyclique antagoniste, dérivé conformationnellement contraint du rimonabant. Le carboxamide de pipéridine et le dichlorophényle qui portent l'affinité dans toute cette série sont conservés, mais le pyrazole central est fusionné à un cycle benzocycloheptane porteur d'un chlore. Cette fusion supprime la rotation libre entre le pyrazole et le cycle aromatique adjacent : la molécule ne peut plus adopter que la conformation reconnue par le récepteur, ce qui explique le gain d'affinité de plusieurs ordres de grandeur par rapport au composé de référence à squelette ouvert.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée. Les travaux disponibles reposent sur l'administration intrapéritonéale chez la souris, où le composé bloque des effets centraux d'agonistes cannabinoïdes, ce qui établit qu'il atteint le système nerveux central. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée pour ce composé. La série des pyrazoles antagonistes est habituellement prise en charge par les oxydations des cytochromes P450, mais aucune voie n'a été mesurée pour cette molécule précise.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe entière : le rimonabant, seul antagoniste du CB1 à avoir été commercialisé, a été retiré du marché européen en 2008 en raison d'effets psychiatriques indésirables, notamment anxiété, dépression et idées suicidaires, et les programmes de développement du taranabant et de l'oténabant ont été arrêtés pour des motifs comparables. Un blocage aussi complet et durable du CB1 que celui produit par ce composé n'a pas été évalué chez l'humain.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en recherche préclinique.

1. 1.Ruiu et coll. 2003 : synthèse et caractérisation du NESS 0327, antagoniste putatif du récepteur CB1PMID 12663689
2. 2.Meye et coll. 2013 : antagonisme neutre au récepteur CB1, une voie plus sûre pour le traitement de l'obésitéPMID 23070073