PF-750

Formule

C₂₂H₂₃N₃O

Masse molaire

345.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

25154868

Première description

Décrit en 2007 par Ahn et collaborateurs, dans le même travail conjoint des laboratoires Pfizer d'Ann Arbor et de l'équipe de Cravatt au Scripps Research Institute qui a introduit le PF-622. Les deux composés sont les chefs de file d'une classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de l'amidohydrolase des acides gras, fondée sur la réactivité inattendue de la fonction urée vis à vis de cette enzyme.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de pharmacologie et n'a pas fait l'objet d'un développement clinique.

InChIKey

BIODYGOZWZNCAG-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PF-750 est, avec le PF-622, la molécule qui a établi que la fonction urée pouvait servir de charnière réactive pour inhiber l'amidohydrolase des acides gras. Le point est contre-intuitif : l'urée compte parmi les fonctions les plus stables de la chimie organique, et un inhibiteur covalent se conçoit d'ordinaire autour d'un groupement électrophile franc, carbamate, fluorophosphonate ou cétone activée. Ahn et collaborateurs constatent pourtant en 2007 que ces urées de pipéridine inhibent l'enzyme de façon dépendante du temps, en carbamylant sa sérine catalytique. Leur explication est que l'enzyme cible possède une capacité rare parmi les hydrolases à sérine des mammifères, celle de couper des liaisons carbone-azote et non seulement des esters ; une urée n'est donc un substrat plausible que pour elle. La sélectivité mesurée confirme le raisonnement : le profilage protéomique ne détecte l'inhibition d'aucune autre hydrolase à sérine, alors que les carbamates de la génération précédente touchaient plusieurs cibles hors cible. Cette conclusion a orienté toute la suite du champ, puisque le motif urée est devenu la charnière des inhibiteurs portés en clinique. Elle a pris un relief particulier après 2016 : l'enquête sur l'accident de l'essai du BIA 10-2474 à Rennes, qui a causé un décès et des lésions neurologiques irréversibles, a mis en cause une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales, c'est à dire l'exact défaut que la sélectivité de ce chémotype avait permis d'éviter.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est une urée de pipéridine : le cycle pipéridine relie un carboxamide portant un phényle à un bras méthylène rattaché à une quinoléine substituée en position 3. Elle se distingue du PF-622 par le remplacement de la pipérazine par une pipéridine et par la position de substitution de la quinoléine.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de pharmacologie et n'a pas fait l'objet d'un développement clinique.

Statut

Non listé

Urée de pipéridine, structure jumelle du PF-622 dont elle diffère par le cycle saturé, pipéridine au lieu de pipérazine, et par la position de rattachement de la quinoléine, en 3 au lieu de 2. Le carboxamide arylé par un phényle est conservé. C'est le fait que les deux variantes produisent le même mécanisme covalent qui a permis d'établir que la réactivité observée relevait du chémotype et non d'une particularité d'un composé isolé.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée pour ce composé, employé comme outil de démonstration mécanistique plutôt que comme candidat au développement. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Le composé se consomme en partie par sa réaction même avec l'enzyme cible, la carbamylation libérant l'amine correspondante. Les hétérocycles azotés sont par ailleurs des substrats habituels des oxydations des cytochromes P450, attente de classe et non résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque pertinent est celui de la classe : l'essai de phase 1 du BIA 10-2474 conduit à Rennes en 2016 a causé un décès et des atteintes neurologiques graves, attribuées par les analyses ultérieures à une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales. La sélectivité complète documentée pour ce composé est précisément la propriété dont l'absence a été mise en cause dans cet accident.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Le suivi de son action passe par la mesure de l'activité enzymatique résiduelle et par le dosage lipidomique des N-acyléthanolamines tissulaires.

1. 1.Ahn et coll. 2007 : classe mécanistique nouvelle d'inhibiteurs de la FAAH à sélectivité remarquablePMID 17949010