PF-03550096

Formule

C₁₉H₂₈N₄O₄

Masse molaire

376.21 g·mol⁻¹

CAS

910376-39-5

PubChem CID

24857887

Première description

Décrit en 2008 par Kikuchi et collaborateurs, dans les laboratoires de recherche Pfizer de Nagoya, au Japon. Le programme visait un agoniste sélectif du récepteur CB2 capable de traiter l'hypersensibilité viscérale, c'est à dire la douleur d'origine digestive, sans recruter les effets centraux du récepteur CB1.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre d'un programme de recherche pharmaceutique et n'a pas été commercialisé.

InChIKey

GGNIFXBIJCNXCT-CQSZACIVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PF-03550096 relève d'une stratégie qui a longtemps paru la plus prometteuse de la pharmacologie cannabinoïde appliquée à la douleur : viser le récepteur CB2 plutôt que le CB1. Le CB2 est faiblement exprimé dans les neurones du système nerveux central et abondamment présent sur les cellules immunitaires et dans les tissus périphériques, si bien qu'un agoniste sélectif de ce récepteur devrait produire un effet antalgique et anti-inflammatoire sans intoxication ni trouble cognitif. Kikuchi et collaborateurs décrivent en 2008 un composé de cette classe, construit sur un noyau benzimidazolone qui l'éloigne des chémotypes cannabinoïdes habituels. L'affinité mesurée est élevée sur le récepteur humain, de l'ordre de huit nanomolaires, et nettement plus faible sur le récepteur de rat, écart d'espèce fréquent au CB2 et qui complique l'extrapolation des modèles animaux. Le composé se comporte en agoniste complet en essai cellulaire. Administré par voie orale au rat, il corrige l'abaissement du seuil de douleur colique produit par un agent inflammatoire, et la démonstration est bouclée par l'usage d'un antagoniste sélectif du CB2 qui abolit cet effet sans en avoir par lui-même. Le composé n'a pas été développé au delà de ce stade. La classe entière des agonistes du CB2 a connu le même sort : malgré une pharmacologie préclinique constante et un profil de sécurité favorable, aucun agoniste sélectif du CB2 n'a démontré d'efficacité antalgique convaincante dans les essais cliniques conduits jusqu'ici.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est un carboxamide de benzimidazolone : le noyau benzimidazol-2-one porte sur un azote une chaîne portant un alcool tertiaire, et sur l'autre une fonction carboxamide reliée à un résidu d'acide aminé de configuration définie, dont la fonction amide primaire termine la chaîne. Elle n'appartient donc pas aux familles classiques d'agonistes du CB2, ni aminoalkylindoles ni cannabinoïdes bicycliques.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre d'un programme de recherche pharmaceutique et n'a pas été commercialisé.

Statut

Non listé

Carboxamide de benzimidazol-2-one, chémotype éloigné des familles cannabinoïdes classiques. L'un des azotes du noyau porte une chaîne terminée par un alcool tertiaire, motif d'optimisation habituel pour la solubilité et la stabilité métabolique ; l'autre porte une fonction carboxamide reliée à un fragment dérivé d'acide aminé de configuration définie et terminé par un amide primaire. Cette architecture polaire, très différente des structures lipophiles des cannabinoïdes tricycliques, contribue à la faible pénétration centrale attendue d'un agoniste destiné à agir en périphérie.

L'activité par voie orale est établie chez le rat, où des doses de 3 et 10 milligrammes par kilogramme produisent un effet significatif, ce qui suppose une absorption digestive et une exposition suffisantes. Les paramètres détaillés ne sont pas repris dans la source retenue ici. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est disponible. Le noyau benzimidazolone, l'alcool tertiaire et l'amide primaire sont des motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450, l'hydrolyse amidique et la glucuronoconjugaison, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée pour ce composé, qui n'a pas été administré à l'humain, et aucune dose humaine n'est caractérisée. Les agonistes sélectifs du récepteur CB2 se distinguent des agonistes du CB1 par l'absence d'effet psychotrope et par une meilleure tolérance générale en préclinique ; leur limite documentée est l'absence d'efficacité antalgique démontrée en clinique plutôt qu'un risque toxicologique identifié.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en pharmacologie préclinique.

1. 1.Kikuchi et coll. 2008 : évaluation pharmacologique du PF-03550096, ligand CB2, in vitro et sur un modèle d'hypersensibilité viscérale chez le ratPMID 18270474