PF-514273

Formule

C₂₁H₁₇Cl₂F₂N₃O₂

Masse molaire

451.07 g·mol⁻¹

CAS

851728-60-4

PubChem CID

11316919

Première description

Décrit en 2009 par Dow et collaborateurs, dans les laboratoires Pfizer de Groton, dans le Connecticut, au sein d'un programme consacré au traitement de l'obésité par blocage du récepteur CB1. Le composé y est identifié sous le numéro 19d comme le candidat retenu d'une série de lactames bicycliques, et il a été porté jusqu'aux essais cliniques humains pour le contrôle du poids.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre d'un développement pharmaceutique et n'a pas été commercialisé.

InChIKey

FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PF-514273 appartient à la deuxième vague des antagonistes du récepteur CB1 destinés au traitement de l'obésité. Le raisonnement thérapeutique était solide : l'activation du CB1 stimule la prise alimentaire, phénomène que l'usage du cannabis rend familier, et son blocage produit l'effet inverse. Le rimonabant, premier composé de la classe, avait obtenu une autorisation européenne en 2006. Dow et collaborateurs décrivent en 2009 une série chimique nouvelle destinée à faire mieux : des lactames bicycliques dans lesquels le carboxamide ouvert des antagonistes de première génération est remplacé par un cycle oxazépinone fusionné au pyrazole. Le composé retenu au terme de cette optimisation, actif par voie orale sur la prise alimentaire du rongeur, a été porté jusqu'aux essais cliniques humains. Le calendrier a décidé du reste. Le rimonabant a été retiré du marché européen en 2008 après la mise en évidence d'effets psychiatriques indésirables, anxiété, dépression et idées suicidaires, et les programmes concurrents du taranabant et de l'oténabant ont été arrêtés dans la foulée. Aucun antagoniste du CB1 pénétrant le système nerveux central n'a survécu à cette séquence. Le composé a poursuivi une seconde vie comme outil pharmacologique : employé chez la souris pour tester l'hypothèse d'un rôle du CB1 dans les propriétés renforçantes de l'alcool, il n'a modifié ni l'acquisition ni l'expression de la préférence de place conditionnée à l'éthanol, malgré une réduction de l'activité locomotrice.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est un lactame bicyclique : un noyau pyrazole est fusionné à un cycle oxazépinone à sept chaînons, l'ensemble portant deux chlorophényles distincts et une chaîne difluoropropyle sur l'azote du lactame. Ce squelette fermé remplace le carboxamide ouvert des antagonistes de première génération.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre d'un développement pharmaceutique et n'a pas été commercialisé.

Statut

Non listé

Lactame bicyclique antagoniste du CB1, dérivé conformationnellement contraint de la série des pyrazoles. Le noyau pyrazole porte deux chlorophényles en positions adjacentes, comme dans le rimonabant, mais le carboxamide flexible de ce dernier est ici remplacé par un cycle oxazépinone à sept chaînons fusionné au pyrazole et portant une chaîne difluoropropyle. La fermeture du cycle réduit le nombre de conformations accessibles et le motif difluoré est un aménagement classique pour ralentir l'oxydation métabolique de la chaîne.

L'activité orale robuste dans les modèles rongeurs de prise alimentaire est explicitement rapportée par les auteurs, ce qui suppose une absorption digestive et une exposition centrale suffisantes ; le composé produit d'ailleurs des effets comportementaux centraux chez la souris. Les paramètres chiffrés ne sont pas repris dans les sources retenues ici. Le composé a été administré à l'humain lors d'essais cliniques dont les résultats détaillés ne sont pas publiés dans la littérature retenue.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est disponible. La chaîne difluoropropyle est un motif introduit pour résister à l'oxydation par les cytochromes P450, indication indirecte que la position correspondante était un point de fragilité métabolique dans la série, mais aucune voie n'a été mesurée pour ce composé dans les sources retenues.

Aucune donnée de toxicologie humaine détaillée n'est publiée pour ce composé et aucune dose humaine n'est caractérisée dans la littérature retenue. Le risque déterminant est celui de la classe et il est bien documenté : le rimonabant a été retiré du marché européen en 2008 en raison d'effets psychiatriques indésirables comprenant anxiété, dépression et idées suicidaires, et les développements du taranabant et de l'oténabant ont été interrompus pour des motifs comparables. Ce risque tient au blocage du CB1 dans le système nerveux central, ce qui a orienté la recherche ultérieure vers des antagonistes restreints à la périphérie.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en pharmacologie clinique et préclinique.

1. 1.Dow et coll. 2009 : découverte du PF-514273, antagoniste du récepteur cannabinoïde 1 à lactame bicyclique pour le traitement de l'obésitéPMID 19351113
2. 2.Pina et coll. 2014 : effets du PF 514273 sur l'acquisition et l'expression de la préférence de place conditionnée à l'éthanolPMID 24954022