PipISB

Formule

C₂₇H₂₆FN₃O₃S

Masse molaire

491.17 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

58975213

Première description

Développé à la fin des années 2000 dans le cadre d'une collaboration entre l'institut Karolinska de Stockholm et l'institut national de la santé mentale des États-Unis, avec l'objectif précis de disposer d'un radioligand capable de mesurer les récepteurs CB1 du cerveau vivant. Son évaluation chez le primate a été publiée en 2009 par Finnema et collaborateurs, sous ses deux formes marquées au carbone 11 et au fluor 18.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme radiotraceur pour la tomographie par émission de positons et n'a pas d'usage thérapeutique.

InChIKey

RXTQWWFLLRSBCM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PipISB appartient à une catégorie de molécules dont la finalité n'est pas de soigner mais de mesurer. Compter les récepteurs CB1 dans un cerveau vivant suppose un composé qui satisfasse simultanément plusieurs contraintes difficiles à concilier : une affinité élevée et sélective pour la cible, une pénétration cérébrale rapide, une élimination assez prompte pour que le signal spécifique se détache du bruit de fond, et une position chimique où loger un isotope émetteur de positons sans altérer la reconnaissance moléculaire. Cette dernière contrainte explique pourquoi le champ a produit peu de traceurs utilisables malgré un intérêt clinique évident, le récepteur CB1 étant impliqué dans la dépendance, l'obésité, la schizophrénie et plusieurs affections neurodégénératives. Le PipISB, agoniste inverse du CB1 construit sur un indole sulfonylé, a été préparé sous deux formes radiomarquées, l'une au carbone 11 dont la demi-vie très courte impose une production sur le site même de l'examen, l'autre au fluor 18 dont la demi-vie plus longue autorise un transport. Finnema et collaborateurs ont évalué les deux chez le macaque en 2009, en comparant la captation cérébrale à l'état de base et après saturation des récepteurs par une dose bloquante, méthode de référence pour établir la part spécifique du signal. Le composé est resté un traceur de recherche, sans passage à l'usage clinique de routine.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est un indole sulfonylé : un noyau indole portant une pipéridine en position 3 est relié par une fonction sulfonyle à un benzamide dont l'azote porte un groupement fluorobenzyle. Ce sont les deux positions marquables, le carbonyle de l'amide et le fluor du benzyle, qui déterminent les deux variantes radioactives utilisées en imagerie.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme radiotraceur pour la tomographie par émission de positons et n'a pas d'usage thérapeutique.

Statut

Non listé

Indole sulfonylé, chémotype d'agoniste inverse du CB1 distinct des pyrazoles de la lignée du rimonabant. Le noyau indole porte une pipéridine en position 3 et un groupement sulfonyle sur l'azote, ce dernier reliant la partie indolique à un benzamide N-fluorobenzylé. La molécule offre ainsi deux positions de marquage isotopique : le carbonyle de l'amide reçoit le carbone 11, l'atome de fluor du benzyle est remplaçable par le fluor 18, ce qui autorise deux radiotraceurs de demi-vies très différentes à partir d'une même structure.

Les données pertinentes sont celles d'un traceur et non d'un médicament : elles décrivent la vitesse d'entrée dans le cerveau, la part du signal réellement liée au récepteur et la vitesse de lavage, mesurées chez le macaque rhésus et le macaque crabier après injection intraveineuse. Le composé est administré à des quantités de traceur, sans effet pharmacologique recherché. Aucune dose humaine n'est caractérisée.

Le devenir métabolique d'un radiotraceur importe surtout par la formation éventuelle de métabolites radioactifs capables de pénétrer le cerveau et de brouiller la quantification. Les voies détaillées ne sont pas reprises dans la source retenue ici. La fonction sulfonamide aromatique et le benzamide sont des motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 et par l'hydrolyse amidique, attente de classe et non résultat mesuré pour cette molécule.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le composé est employé à des quantités de traceur, très inférieures aux doses pharmacologiquement actives, ce qui écarte en pratique la question de la toxicité pharmacodynamique ; le risque pertinent dans cet usage est celui de l'exposition aux rayonnements ionisants, encadré par les règles de radioprotection.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Elle est au contraire elle-même un instrument de détection : sa forme radiomarquée est mesurée par tomographie par émission de positons, technique qui localise et quantifie sa fixation cérébrale.

1. 1.Finnema et coll. 2009 : évaluation du [11C]PipISB et du [18F]PipISB chez le singe comme radioligands candidats pour l'imagerie des récepteurs CB1 cérébraux in vivoPMID 18925657