Rosonabant

Formule

C₂₁H₂₁Cl₃N₄O

Masse molaire

450.08 g·mol⁻¹

CAS

861151-12-4

PubChem CID

11316914

Première description

Développé par le laboratoire espagnol Esteve sous le code E-6776 comme antagoniste du récepteur CB1 destiné au traitement de l'obésité. Janero et Makriyannis le citent en 2009, dans leur revue des antagonistes cannabinoïdes, parmi les composés de suivi du rimonabant effectivement étudiés en clinique. La documentation publique disponible sur cette molécule reste très limitée.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre d'un développement pharmaceutique qui n'a pas abouti.

InChIKey

WMMMJGKFKKBRQR-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le rosonabant est un exemple caractéristique des molécules emportées par l'échec d'une classe entière plutôt que par un défaut qui leur soit propre. Développé par le laboratoire espagnol Esteve sous le code E-6776, ce dérivé de pyrazoline appartient à la même famille chimique que le rimonabant, premier antagoniste du récepteur CB1 autorisé en Europe en 2006 comme traitement de l'obésité. Janero et Makriyannis le mentionnent en 2009 dans leur revue de la classe parmi les composés de suivi effectivement portés jusqu'en clinique, aux côtés du taranabant, de l'oténabant, du surinabant, du SLV-319, de l'AVE-1625 et du V-24343. Cette liste est celle d'une génération complète interrompue au même moment. Le rimonabant a été retiré du marché européen en 2008 après la mise en évidence d'effets psychiatriques indésirables, notamment anxiété, dépression et idées suicidaires, et les autorités ont considéré que ce risque tenait au mécanisme lui-même, c'est à dire au blocage des récepteurs CB1 du système nerveux central, plutôt qu'à une particularité d'une molécule. Les développements concurrents ont donc cessé. Le rosonabant n'a jamais fait l'objet d'une caractérisation pharmacologique détaillée dans la littérature accessible, ce qui rend sa fiche volontairement sobre : ce qui est établi tient à sa classe et à son programme, non à un jeu de mesures publiées. La suite du champ s'est réorientée vers deux voies destinées à éviter ce risque, les antagonistes restreints à la périphérie et les antagonistes réellement neutres.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule appartient aux pyrazolines antagonistes : un cycle pyrazoline, forme partiellement réduite du pyrazole, porte un dichlorophényle sur l'azote, un chlorophényle adjacent et un carboxamide de pipéridine. C'est la même grammaire structurale que celle du rimonabant, à la réduction du cycle central près.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre d'un développement pharmaceutique qui n'a pas abouti.

Statut

Non listé

Pyrazoline antagoniste du CB1, variante réduite du chémotype pyrazole du rimonabant. Le cycle central porte un dichlorophényle sur l'azote, un chlorophényle sur le carbone adjacent et un carboxamide relié à une pipéridine, triade caractéristique qui porte l'affinité dans toute cette série. La réduction partielle du cycle central introduit un centre stéréogène absent du rimonabant, ce qui distingue chimiquement la molécule sans changer sa logique de reconnaissance.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée dans la littérature accessible retenue ici. Le composé a fait l'objet d'une étude clinique selon la revue de 2009, mais les paramètres correspondants ne sont pas dans le domaine public. Aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée pour cette molécule. La série des pyrazoles et pyrazolines antagonistes est habituellement prise en charge par les oxydations des cytochromes P450, mais aucune voie n'a été mesurée pour ce composé précis.

Aucune donnée de toxicologie propre à ce composé n'est publiée et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque déterminant est celui de la classe, et il est la raison même de l'arrêt du programme : le retrait du rimonabant du marché européen en 2008 a été motivé par des effets psychiatriques indésirables comprenant anxiété, dépression et idées suicidaires, et les développements du taranabant et de l'oténabant ont été interrompus pour des motifs comparables. Ce risque est rattaché au blocage des récepteurs CB1 centraux.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Elle n'a jamais été commercialisée ni signalée sur le marché des nouvelles substances psychoactives.

1. 1.Janero et Makriyannis 2009 : antagonistes des récepteurs cannabinoïdes, opportunités pharmacologiques, expérience clinique et pronostic translationnelPMID 19249987