PET

Formule

C₂₄H₂₈O₂

Masse molaire

348.50 g·mol⁻¹

CAS

160041-34-9

PubChem CID

24766094

Première description

Le composé a été isolé en 1994 par Yoshinori Asakawa et ses collègues de l'université de Tokushima Bunri, à partir de l'hépatique japonaise Radula perrottetii, puis retrouvé chez Radula marginata, espèce endémique d'Aotearoa Nouvelle-Zélande. Il est resté une curiosité de phytochimie des bryophytes pendant près d'un quart de siècle. Sa pharmacologie n'a été établie qu'en 2018, quand Andrea Chicca, Michael Schafroth et leurs collègues des universités de Berne et de l'École polytechnique fédérale de Zurich en ont réalisé la synthèse totale et démontré l'activité cannabinoïde chez la souris, dans Science Advances. Le travail était motivé par la vente en ligne de préparations de Radula présentées comme des substituts légaux du cannabis, commerce alors dépourvu de toute donnée pharmacologique. Une caractérisation phytochimique complète de Radula marginata a suivi en 2025 dans New Phytologist.

Origine

Absent du chanvre. Le perrottétinène n'a jamais été rapporté chez Cannabis sativa L. : il provient d'hépatiques du genre Radula, mousses primitives sans rapport botanique avec le chanvre, principalement Radula perrottetii au Japon et Radula marginata en Nouvelle-Zélande. Son existence illustre une évolution convergente, deux lignées végétales très éloignées aboutissant indépendamment à des molécules capables d'activer les récepteurs cannabinoïdes des mammifères. Les préparations vendues en ligne sous les noms de Radula marginata ou d'herbe de la Nouvelle-Zélande relèvent de cette source végétale, avec des teneurs très variables et rarement documentées. Les échantillons employés en recherche proviennent de la synthèse totale, la matière végétale ne fournissant que des quantités marginales.

InChIKey

DYHMKBLKWFFFSZ-UXHICEINSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le perrottétinène est le seul cannabinoïde psychoactif connu en dehors du chanvre. Produit par des hépatiques du genre Radula, il reproduit le squelette benzo[c]chromène du tétrahydrocannabinol mais remplace la chaîne pentyle par une chaîne bibenzylique, et adopte la configuration cis là où le tétrahydrocannabinol du chanvre est trans. Isolé en 1994, il est resté sans pharmacologie établie jusqu'à la synthèse totale publiée en 2018, qui a montré que les deux diastéréoisomères franchissent la barrière hémato-encéphalique et produisent chez la souris hypothermie, catalepsie, hypolocomotion et analgésie, effets abolis par le blocage de CB1. L'affinité reste modeste : 481 nM sur CB1 pour le produit naturel cis, contre 22 nM pour le tétrahydrocannabinol dans le même essai, et l'efficacité plafonne à 60 ou 80 % de celle d'un agoniste complet. Le rapport des concentrations cerveau sur plasma est en revanche plus favorable pour le produit naturel que pour le tétrahydrocannabinol, ce qui explique qu'un effet net soit observé malgré l'affinité plus faible. Le trait le plus original tient à l'action sur les prostaglandines : les deux diastéréoisomères abaissent les taux cérébraux de base de prostaglandines D2 et E2 par un mécanisme dépendant de CB1, alors que le tétrahydrocannabinol ne le fait pas, ce qui a fait envisager un profil anti-inflammatoire assorti d'effets indésirables moindres. Rien de cela n'a été vérifié chez l'être humain : il n'existe aucune étude clinique, aucune donnée de dose, de tolérance ou de sécurité, et les préparations de Radula vendues en ligne ne déclarent pas leur teneur.

La voie végétale n'est pas élucidée dans le détail, mais son architecture est parallèle à celle du chanvre plutôt qu'identique. Le squelette n'est pas terpénophénolique au sens strict : le noyau aromatique porte en position 3 une chaîne bibenzylique, c'est-à-dire un groupe 2-phényléthyle, là où le tétrahydrocannabinol porte une chaîne pentyle linéaire. Cette unité provient du métabolisme des bibenzyles, très développé chez les hépatiques, et non de la voie polycétide à chaîne grasse qui fournit l'acide olivétolique du chanvre. La partie terpénique et la fermeture du cycle pyranique reproduisent en revanche le motif du tétrahydrocannabinol. Le produit naturel est le diastéréoisomère cis, configuration inverse de celle du tétrahydrocannabinol du chanvre, qui est trans.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Phytocannabinoïde mineur

Origine

Absent du chanvre. Le perrottétinène n'a jamais été rapporté chez Cannabis sativa L. : il provient d'hépatiques du genre Radula, mousses primitives sans rapport botanique avec le chanvre, principalement Radula perrottetii au Japon et Radula marginata en Nouvelle-Zélande. Son existence illustre une évolution convergente, deux lignées végétales très éloignées aboutissant indépendamment à des molécules capables d'activer les récepteurs cannabinoïdes des mammifères. Les préparations vendues en ligne sous les noms de Radula marginata ou d'herbe de la Nouvelle-Zélande relèvent de cette source végétale, avec des teneurs très variables et rarement documentées. Les échantillons employés en recherche proviennent de la synthèse totale, la matière végétale ne fournissant que des quantités marginales.

Statut

Non listé

Cannabinoïde bibenzylique. Le squelette est celui du tétrahydrocannabinol, un noyau benzo[c]chromène partiellement hydrogéné portant une fonction phénol en position 1 et deux méthyles géminés en position 6, mais la chaîne latérale en position 3 est un groupe 2-phényléthyle au lieu de la chaîne pentyle. Le produit naturel est le diastéréoisomère cis, de configuration 6aS,10aR, alors que le tétrahydrocannabinol du chanvre est trans, de configuration 6aR,10aR. La molécule appartient donc aux cannabinoïdes au sens pharmacologique, mais non aux phytocannabinoïdes du chanvre au sens botanique.

Aucune donnée humaine. Chez la souris, la caractérisation de 2018 rapporte un rapport des concentrations cerveau sur plasma de 0,91 pour le produit naturel cis, contre 0,51 pour le diastéréoisomère trans et 0,51 pour le tétrahydrocannabinol trans, ce qui indique une pénétration cérébrale au moins aussi bonne que celle du tétrahydrocannabinol et probablement meilleure pour la forme naturelle. Les effets comportementaux ont été obtenus par voie intrapéritonéale à 50 mg/kg pour le diastéréoisomère cis et 40 mg/kg pour le trans, à comparer aux 10 mg/kg de tétrahydrocannabinol employés comme référence : il faut donc quatre à cinq fois plus de matière pour un effet du même ordre, ce qui reflète l'affinité plus faible. Aucune biodisponibilité orale, aucune demi-vie plasmatique et aucun volume de distribution ne sont établis, chez l'animal comme chez l'être humain.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé. Aucun métabolite n'a été identifié, ni chez l'animal ni sur microsomes hépatiques humains, et les enzymes en cause ne sont pas connues. Par analogie de structure, les positions oxydables attendues seraient l'hydroxylation allylique du méthyle en position 9 et l'oxydation de la chaîne bibenzylique, mais aucune publication ne le documente et il ne s'agit donc que d'une extrapolation. Il n'est pas non plus établi si des métabolites actifs se forment, question centrale pour le tétrahydrocannabinol dont le dérivé 11-hydroxylé est plus actif que la molécule mère.

Aucune étude toxicologique réglementaire, aucun essai clinique et aucun cas d'intoxication publié. Les seules données proviennent de l'expérimentation animale de 2018, où des doses uniques élevées par voie intrapéritonéale ont produit la tétrade cannabinoïde classique, hypothermie, catalepsie, hypolocomotion et analgésie, sans que la mortalité, la tolérance ou les effets d'une exposition répétée soient étudiés. Le contexte d'exposition réel est la vente en ligne de préparations de Radula présentées comme substituts légaux du cannabis : la teneur y est inconnue, très variable selon l'espèce et le lot, et aucune information de sécurité n'accompagne ces produits. Aucune dose humaine n'est caractérisée, et l'extrapolation à partir des doses murines n'aurait aucune valeur.

Aucune recherche de routine ne vise le perrottétinène. Il échappe aux immunoessais destinés au cannabis, qui ciblent le métabolite acide du tétrahydrocannabinol, et il n'entre dans aucun panel toxicologique courant. Son identification relève de la chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec une difficulté propre : la séparation des diastéréoisomères cis et trans, qui partagent la même masse et le même profil de fragmentation et exigent une séparation chromatographique adaptée. La caractérisation phytochimique de Radula marginata publiée en 2025 dans New Phytologist fournit les profils analytiques de référence pour la matière végétale et les bibenzyles qui l'accompagnent.

1. 1.Chicca A, Schafroth MA, Reynoso-Moreno I et coll., Uncovering the psychoactivity of a cannabinoid from liverworts associated with a legal high, Science Advances 2018PMID 30397641
2. 2.Andre CM, Sansom CE, Plunkett BJ et coll., Unique bibenzyl cannabinoids in the liverwort Radula marginata: parallels with Cannabis chemistry, New Phytologist 2025PMID 39716766
3. 3.Kovalenko A et coll., Shared binding mode of perrottetinene and tetrahydrocannabinol diastereomers inside the CB1 receptor, ACS Chemical Neuroscience 2020PMID 33201672
4. 4.ANSM, Décision du 22 mai 2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants, clause générique benzo[c]chromène
5. 5.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 24766094, perrottetinene