UR-144

Formule

C₂₁H₂₉NO

Masse molaire

311.50 g·mol⁻¹

CAS

1199943-44-6

PubChem CID

44626619

Première description

La molécule est née d'un programme pharmaceutique légitime. Les laboratoires Abbott ont exploré à partir de 2006 une série de cétones d'indole portant un groupe cycloalkyle, dans le but d'obtenir des agonistes sélectifs du récepteur CB2 capables de traiter la douleur sans les effets centraux liés à CB1. Le travail de Jennifer Frost et de ses collègues, publié en 2010 dans le Journal of Medicinal Chemistry, décrit une série de soixante-dix ligands indoliques dont la molécule fait partie, avec une sélectivité pour CB2 estimée à un facteur quatre-vingt-trois. Son détournement vers le marché des mélanges à fumer suit de peu la publication : elle apparaît dans les produits saisis en Europe et en Amérique du Nord à partir de 2012, comme substitut aux naphtoylindoles de la série JWH alors interdits. Le comité d'experts de l'Organisation mondiale de la santé l'a examinée une première fois en 2014, en recommandant une simple surveillance faute de données, puis à nouveau en novembre 2017.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle n'a aucun rapport avec le chanvre ni avec les produits au cannabidiol. Elle circule sous forme de poudre importée en vrac, mise en solution puis pulvérisée sur un support végétal inerte pour donner les mélanges à fumer vendus sous des appellations commerciales changeantes, ou vendue telle quelle pour être vaporisée. La pulvérisation est irrégulière, si bien que la teneur varie fortement d'une pincée à l'autre au sein d'un même sachet. Elle comptait parmi les cannabinoïdes de synthèse les plus fréquemment saisis en 2015.

InChIKey

NBMMIBNZVQFQEO-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'UR-144 appartient à la deuxième génération des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes, celle des cétones d'indole à unité tétraméthylcyclopropane qui a succédé aux naphtoylindoles de la série JWH après leur interdiction. Née d'un programme d'Abbott Laboratories visant des agonistes sélectifs de CB2 dépourvus d'effets centraux, la molécule s'est révélée bien moins sélective qu'annoncé : la préférence pour CB2 tombe d'un facteur quatre-vingt-trois à un facteur six selon les conditions d'essai, et l'affinité pour CB1, de l'ordre de 29 nM, égale ou dépasse celle du tétrahydrocannabinol. Chez l'animal, elle se substitue complètement au tétrahydrocannabinol dans les épreuves de discrimination, ce qui la range parmi les agonistes centraux. Le point le plus important pour l'usager tient à la chaleur : l'unité tétraméthylcyclopropane s'ouvre à la température de combustion et donne un produit de dégradation dont l'activité agoniste sur le récepteur humain CB1 est environ quatre fois supérieure à celle de la molécule mère. Ce qui est fumé n'est donc pas ce qui a été pulvérisé, et la dose reçue devient impossible à estimer. Les effets rapportés chez l'être humain proviennent de séries de cas et non d'études contrôlées : une revue de trente-neuf dossiers polonais de 2012 à 2015, dont vingt-six où la substance était seule détectée, retient surtout un discours ralenti et des pupilles dilatées, avec incoordination, démarche instable et difficulté à tenir debout. Des atteintes rénales aiguës ont été décrites en association avec d'autres agonistes de synthèse. Aucune étude contrôlée n'a été publiée chez l'être humain : les données humaines manquent, sur les doses comme sur la tolérance et la dépendance.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule ne se forme dans aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par acylation de l'azote indolique puis formation du pont cétone reliant le noyau indole à une unité tétraméthylcyclopropane. La fabrication n'est décrite ici que par sa classe chimique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle n'a aucun rapport avec le chanvre ni avec les produits au cannabidiol. Elle circule sous forme de poudre importée en vrac, mise en solution puis pulvérisée sur un support végétal inerte pour donner les mélanges à fumer vendus sous des appellations commerciales changeantes, ou vendue telle quelle pour être vaporisée. La pulvérisation est irrégulière, si bien que la teneur varie fortement d'une pincée à l'autre au sein d'un même sachet. Elle comptait parmi les cannabinoïdes de synthèse les plus fréquemment saisis en 2015.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des cétones d'indole à unité tétraméthylcyclopropane, souvent classée avec les aminoalkylindoles. Un noyau indole porte en position 3 un pont cétone relié non pas à un naphtalène, comme dans la série JWH, mais à un cyclopropane portant quatre méthyles ; l'azote indolique porte une chaîne pentyle. Ce groupe tétraméthylcyclopropane est l'élément qui définit la sous-famille et qui explique sa fragilité thermique, le cycle à trois carbones s'ouvrant à la chaleur pour donner un dérivé à double liaison.

Aucune donnée systématique d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination n'existe chez l'être humain, comme le rappelle l'examen critique de l'Organisation mondiale de la santé de 2017. Les seules informations disponibles concernent la biotransformation. Chez la souris traitée, la molécule est largement métabolisée et excrétée dans l'urine principalement sous forme de conjugués glucuronides. Les concentrations sanguines relevées chez l'être humain dans les dossiers cliniques et médicolégaux sont basses, de l'ordre de quelques nanogrammes par millilitre : 6 ng/mL chez un patient présentant une atteinte rénale aiguë, 0,24 ng/mL dans le sérum d'un adolescent admis aux urgences. Aucune demi-vie, aucune biodisponibilité et aucun volume de distribution ne sont établis.

La phase I est dominée par la mono-hydroxylation, les dérivés monohydroxylés étant les métabolites les plus abondants tant sur modèle cellulaire que chez l'animal. L'étude sur microsomes hépatiques humains couvrant neuf isoformes du cytochrome P450 montre que la biotransformation est portée très majoritairement par le CYP3A4, qui attaque l'unité tétraméthylcyclopropane, avec une contribution mineure du CYP1A2. La phase II consiste en une glucuronoconjugaison poussée, à tel point que les composés retrouvés dans l'urine sont presque entièrement conjugués. Un travail conduit sur le champignon Cunninghamella elegans, utilisé comme modèle du métabolisme des mammifères, a mis en évidence une gamme plus large de transformations : hydroxylations multiples, formation d'aldéhyde et de cétone, oxydation en acide carboxylique et perte de la chaîne portée par l'azote. Une difficulté d'interprétation domine la toxicologie de cette molécule : plusieurs métabolites sont communs avec ceux de son analogue fluoré, ce qui complique l'attribution d'une exposition à l'une ou l'autre substance.

Aucune étude toxicologique réglementaire n'a été conduite. Les données humaines se limitent à des séries de cas. La plus documentée porte sur trente-neuf dossiers polonais entre 2012 et 2015, dont vingt-six où la molécule était la seule substance détectée : les signes les plus constants sont un discours ralenti et une mydriase, associés à une incoordination motrice, une démarche instable, une difficulté à tenir debout et une réaction pupillaire anormale. Un homme de vingt-six ans ayant fumé pendant environ un an un produit contenant 61 mg par gramme de cette molécule et 69 mg par gramme de son analogue fluoré a présenté douleurs abdominales, nausées, vomissements et une atteinte rénale aiguë sans étiologie identifiée, résolutive en vingt-trois jours ; le rôle respectif des deux substances n'a pas pu être établi. Un décès a été rapporté chez un homme de trente-six ans effondré après avoir fumé, avec crises convulsives, et dont le sang fémoral contenait cinq agonistes de synthèse dont celui-ci à 6 ng/mL, ainsi que de l'amphétamine. Un produit contenant cette molécule et quatre autres agonistes a été associé à plus de deux cents hospitalisations et à un décès, sans qu'elle en soit la cause unique. Sur cellules, elle induit une toxicité des cardiomyoblastes mettant en jeu le calcium cytoplasmique. Le tableau général des agonistes de synthèse ajoute agitation, tachycardie, hypokaliémie, crises convulsives, psychose, tolérance, dépendance et sevrage. Le risque principal en usage réel tient à l'impossibilité de connaître la dose reçue, aggravée ici par la conversion thermique en un dégradant plus puissant.

La substance échappe aux tests immunologiques destinés au cannabis. Un travail de 2025 portant sur cinquante-trois analogues de cannabinoïdes montre toutefois qu'une partie des métabolites acides sont reconnus par les immunoessais dirigés contre les métabolites carboxyliques d'agonistes de synthèse, ce qui donne un dépistage d'orientation mais jamais une identification. La confirmation repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, en urine sur les métabolites hydroxylés après déconjugaison, en sang sur la molécule mère à des concentrations de l'ordre du nanogramme par millilitre. L'analyse capillaire et l'analyse de la salive sont possibles et documentées. Deux pièges méritent attention : le dégradant thermique doit être recherché à côté de la molécule mère, faute de quoi une exposition réelle peut être manquée, et le partage de métabolites avec l'analogue fluoré interdit de conclure à l'une plutôt qu'à l'autre sur la seule base des marqueurs urinaires communs.

1. 1.Organisation mondiale de la santé, UR-144 Critical Review Report, 39e réunion du comité d'experts de la pharmacodépendance, Genève, novembre 2017
2. 2.Frost JM et coll., Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB2 cannabinoid receptor activity, Journal of Medicinal Chemistry 2010PMID 19921781
3. 3.Wiley JL et coll., Cannabinoids in disguise: Δ9-tetrahydrocannabinol-like effects of tetramethylcyclopropyl ketone indoles, Neuropharmacology 2013PMID 23916483
4. 4.Kaizaki-Mitsumoto A et coll., Pyrolysis of UR-144, a synthetic cannabinoid, augments an affinity to human CB1 receptor and cannabimimetic effects in mice, Journal of Toxicological Sciences 2017PMID 28496039
5. 5.Thomas BF et coll., Thermolytic degradation of synthetic cannabinoids: chemical exposures and pharmacological consequences, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2017PMID 28087785
6. 6.Nielsen LM et coll., Cytochrome P450-mediated metabolism of the synthetic cannabinoids UR-144 and XLR-11, Drug Testing and Analysis 2016PMID 26360322
7. 7.Adamowicz P et coll., The effects of synthetic cannabinoid UR-144 on the human body, a review of 39 cases, Forensic Science International 2017PMID 28283378
8. 8.Kevin RC et coll., Off-target pharmacological profiling of synthetic cannabinoid receptor agonists including AMB-FUBINACA, CUMYL-PINACA, PB-22 and XLR-11, Frontiers in Psychiatry 2022PMID 36590635
9. 9.Organe international de contrôle des stupéfiants, Liste verte des substances psychotropes sous contrôle international, édition 2022, tableau II, entrée PU 001
10. 10.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026, annexe IV, entrée UR-144
11. 11.Arrêté du 14 octobre 2019 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
12. 12.PubChem, Compound Summary CID 44626619, UR-144