Otenabant.

Otenabant est un antagoniste compétitif et agoniste inverse du récepteur CB1, issu d'une série de 8,9-diarylpurines élaborée chez Pfizer. Son affinité pour le CB1 humain est subnanomolaire (Ki de 0,7 nM en liaison, 0,12 nM en test fonctionnel) contre 7 600 nM pour le CB2 (Griffith et coll. 2009 ; Hadcock et coll. 2010). Chez l'animal, il annule les quatre réponses centrales provoquées par un agoniste cannabinoïde de synthèse (baisse de l'activité motrice, hypothermie, analgésie, catalepsie), réduit la prise alimentaire et augmente la dépense énergétique et l'oxydation des graisses (Hadcock et coll. 2010). Chez l'humain, trois essais de phase 3 (10 et 20 mg par jour ; 1 253, 2 536 et 975 participants) ont montré une perte de poids liée à la dose après un an de traitement, mais l'anxiété, les pensées suicidaires, la dépression et l'humeur dépressive autodéclarées étaient plus fréquentes que sous placebo, sans relation dose-effet constante ; les deux essais de deux ans et le programme ont été arrêtés avant leur terme en raison de l'évolution de la position des autorités de réglementation sur les médicaments agissant sur le CB1 (Aronne et coll., Obesity 2011, PMID 21293451). Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi.

Provenance

Molécule de laboratoire pharmaceutique, conçue chez Pfizer comme candidat médicament contre l'obésité et le diabète de type 2, puis abandonnée. Elle n'existe dans aucune plante et ne se rencontre dans aucun produit de consommation : le chanvre n'en contient pas, et otenabant n'a jamais été commercialisé sous quelque forme que ce soit. Son emploi reste strictement expérimental.

Première description

Décrit en 2009 par David A. Griffith et ses collègues de Pfizer, dans le Journal of Medicinal Chemistry (PMID 19102698), comme un antagoniste du CB1 issu d'une série de 8,9-diarylpurines ; le composé a ensuite progressé en phase 3 pour le traitement de l'obésité (Miao et coll. 2011).

Aucune voie de biosynthèse : otenabant est une molécule entièrement synthétique, issue d'une série de diarylpurines élaborée en chimie médicinale. Aucun organisme vivant, végétal ou animal, ne la produit, et elle ne dérive d'aucun précurseur cannabinoïde naturel.

Union européenne

Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée : le programme de phase 3 a été interrompu avant son terme en raison de l'évolution de la position des autorités de réglementation sur les médicaments agissant sur le CB1 (Aronne et coll. 2011).

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026), et sa structure (diarylpurine) n'entre dans aucune famille générique de l'annexe IV. Médicament expérimental, sans autorisation de mise sur le marché.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Antagoniste ou agoniste inverse

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Otenabant (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Diarylpurine synthétique. Le noyau purine porte un groupe 2-chlorophényle en position 8 et un 4-chlorophényle en position 9 ; la position 6 est reliée à une pipéridine disubstituée portant un carboxamide et un groupe éthylamino. La molécule n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre, dont elle ne partage ni le squelette terpénophénolique ni la chaîne alkyle.

Après une dose orale unique de 25 mg marquée au carbone 14 chez des volontaires sains, l'absorption est lente, le pic plasmatique survenant vers six heures. La récupération totale de la radioactivité dans l'urine et les selles atteint environ 60 % sur 672 heures, avec une nette prédominance de la voie fécale. Moins de 2 % de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les excreta, ce qui indique un métabolisme très poussé malgré une bonne absorption. Chez le rat, la souris et le chien, l'excrétion fécale domine également et reflète une élimination biliaire plutôt qu'une absorption incomplète.

La voie principale est une N-désethylation qui forme le métabolite M1, catalysée surtout par les CYP3A4 et CYP3A5 ; M1 est ensuite transformé par hydrolyse de l'amide (M2), N-hydroxylation (M3), hydroxylation du cycle pipéridine (M6) et conjugaison au ribose (M9) ; M3 évolue vers des métabolites oxime (M4) et cétone (M5). M1, M4 et M5 sont les principaux métabolites circulants, avec des ASC(0-48) de 4,7, 1,5 et 1,1 fois celle du composé parent (Miao et coll. 2012). Dans une étude in vitro sur 32 médicaments, l'otenabant figure parmi ceux dont la clairance dépend le plus du CYP3A5 (Tseng et coll. 2014).

Le signal de sécurité est psychiatrique. Dans les essais de phase 3, des expériences autodéclarées d'anxiété et de pensées suicidaires, ainsi que de la dépression et de l'humeur dépressive, étaient plus fréquentes sous otenabant que sous placebo, sans relation dose-effet constante ; les effets indésirables les plus fréquents étaient diarrhée, nausées, rhinopharyngite et céphalées (Aronne et coll. 2011). Aucune donnée de toxicité chronique chez l'humain n'est disponible, les essais de deux ans ayant été arrêtés avant leur terme.

1. 1Griffith DA et al., J Med Chem 2009 : découverte du CP-945,598 (nouvel onglet)PMID 19102698
2. 2Hadcock JR et al., Biochem Biophys Res Commun 2010 : pharmacologie in vitro et in vivo du CP-945,598 (nouvel onglet)PMID 20211605
3. 3Aronne LJ et al., Obesity 2011 : efficacité et sécurité du CP-945,598 (essais de phase 3) (nouvel onglet)PMID 21293451
4. 4Miao Z et al., Drug Metab Dispos 2012 : excrétion, métabolisme et pharmacocinétique chez le volontaire sain (nouvel onglet)PMID 22187487
5. 5Miao Z et al., Drug Metab Dispos 2011 : excrétion, métabolisme et pharmacocinétique chez le rat, la souris et le chien (nouvel onglet)PMID 21875952
6. 6Tseng E et al., Drug Metab Dispos 2014 : contributions relatives des CYP3A4 et CYP3A5 (nouvel onglet)PMID 24737844
7. 7PubChem, composé CID 10052040 (otenabant) (nouvel onglet)

SMILES

CCNC1(CCN(CC1)C2=NC=NC3=C2N=C(N3C4=CC=C(C=C4)Cl)C5=CC=CC=C5Cl)C(=O)N

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.