Otenabant

Formule

C₂₅H₂₅Cl₂N₇O

Masse molaire

510.40 g·mol⁻¹

CAS

686344-29-6

PubChem CID

10052040

Première description

Décrit publiquement en janvier 2009 par David A. Griffith et ses collègues du laboratoire Pfizer, dans le Journal of Medicinal Chemistry, au terme d'un programme de chimie médicinale sur les 8,9-diarylpurines mené au début des années 2000. Le composé avait déjà atteint la phase 3 du développement clinique lorsque ces travaux ont été publiés.

Origine

Molécule de laboratoire pharmaceutique, conçue chez Pfizer comme candidat médicament contre l'obésité et le diabète de type 2, puis abandonnée. Elle n'existe dans aucune plante et ne se rencontre dans aucun produit de consommation : le chanvre n'en contient pas, et otenabant n'a jamais été commercialisé sous quelque forme que ce soit. Son emploi reste strictement expérimental.

InChIKey

UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Otenabant est un antagoniste compétitif et agoniste inverse du récepteur CB1, issu d'une série de 8,9-diarylpurines élaborée chez Pfizer. Son affinité pour le CB1 humain est subnanomolaire (0,7 nM en liaison, 0,12 nM en test fonctionnel) contre 7 600 nM pour le CB2, soit une sélectivité proche de dix mille fois. Chez l'animal, il annule les quatre réponses centrales provoquées par un agoniste cannabinoïde (baisse de l'activité motrice, hypothermie, analgésie, catalepsie), réduit la prise alimentaire et augmente la dépense énergétique ainsi que l'oxydation des graisses. Chez l'humain, trois essais de phase 3 menés à 10 et 20 mg par jour chez plus de 4 700 participants ont bien montré une perte de poids proportionnelle à la dose au bout d'un an, mais aussi une fréquence accrue d'anxiété, d'humeur dépressive, de dépression et d'idées suicidaires par rapport au placebo. Le programme a été interrompu avant son terme, après le retrait du rimonabant. La littérature n'établit donc aucun bénéfice thérapeutique exploitable, et le rapport entre bénéfice et risque de l'inhibition centrale du CB1 reste défavorable. Une préimpression de 2026 identifie une cible secondaire inattendue, le canal PIEZO1 humain, mais ce résultat n'a pas encore été validé par une relecture par les pairs.

Aucune voie de biosynthèse : otenabant est une molécule entièrement synthétique, issue d'une série de diarylpurines élaborée en chimie médicinale. Aucun organisme vivant, végétal ou animal, ne la produit, et elle ne dérive d'aucun précurseur cannabinoïde naturel.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule de laboratoire pharmaceutique, conçue chez Pfizer comme candidat médicament contre l'obésité et le diabète de type 2, puis abandonnée. Elle n'existe dans aucune plante et ne se rencontre dans aucun produit de consommation : le chanvre n'en contient pas, et otenabant n'a jamais été commercialisé sous quelque forme que ce soit. Son emploi reste strictement expérimental.

Statut

Non listé

Diarylpurine synthétique. Le noyau purine porte un groupe 2-chlorophényle en position 8 et un 4-chlorophényle en position 9 ; la position 6 est reliée à une pipéridine disubstituée portant un carboxamide et un groupe éthylamino. La molécule n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre, dont elle ne partage ni le squelette terpénophénolique ni la chaîne alkyle.

Après une dose orale unique de 25 mg marquée au carbone 14 chez des volontaires sains, l'absorption est lente, le pic plasmatique survenant vers six heures. La récupération totale de la radioactivité dans l'urine et les selles atteint environ 60 % sur 672 heures, avec une nette prédominance de la voie fécale. Moins de 2 % de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les excreta, ce qui indique un métabolisme très poussé malgré une bonne absorption. Chez le rat, la souris et le chien, l'excrétion fécale domine également et reflète une élimination biliaire plutôt qu'une absorption incomplète.

La voie principale est une N-déséthylation catalysée pour l'essentiel par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, qui produit le métabolite M1. Une étude comparative des deux isoformes place otenabant parmi les substrats dont la clairance dépend le plus fortement du CYP3A5, ce qui laisse attendre une variabilité entre individus liée au génotype. M1 est ensuite transformé par hydrolyse de la fonction amide, N-hydroxylation, hydroxylation du cycle pipéridine et conjugaison au ribose ; le dérivé N-hydroxylé évolue vers des métabolites oxime et cétone. M1 et ces deux derniers dérivés circulent à des concentrations comparables ou supérieures à celles de la molécule mère, M1 atteignant environ cinq fois l'exposition du composé parent.

Le signal de sécurité est psychiatrique et central. Dans les essais de phase 3, l'anxiété, l'humeur dépressive, la dépression et les idées suicidaires rapportées par les participants étaient plus fréquentes sous otenabant que sous placebo, aux doses de 10 comme de 20 mg. Les effets indésirables les plus courants comprenaient diarrhée, nausées, rhinopharyngite et céphalées. Ce profil recoupe celui observé avec le rimonabant et correspond au risque de classe attribué au blocage de l'activité constitutive du CB1 cérébral. Aucune donnée de toxicité chronique chez l'humain n'est disponible, les essais prévus sur deux ans ayant été arrêtés avant leur terme.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est décrite. La substance n'a jamais circulé sur le marché de consommation et ne figure pas dans les panels toxicologiques usuels ni dans les criblages de cannabinoïdes de synthèse. Les données publiées reposent sur des études de disposition au carbone 14 associées à la chromatographie liquide et à la spectrométrie de masse, employées pour identifier les métabolites chez l'animal et chez le volontaire sain.

1. 1.Griffith DA et al. Discovery of CP-945,598, a novel, potent, and selective cannabinoid type 1 receptor antagonist. J Med Chem. 2009;52(2):234-7.PMID 19102698
2. 2.Hadcock JR et al. In vitro and in vivo pharmacology of CP-945,598, a potent and selective cannabinoid CB1 receptor antagonist for the management of obesity. Biochem Biophys Res Commun. 2010;394(2):366-71.PMID 20211605
3. 3.Aronne LJ et al. Efficacy and safety of CP-945,598, a selective cannabinoid CB1 receptor antagonist, on weight loss and maintenance. Obesity (Silver Spring). 2011;19(7):1404-14.PMID 21293451
4. 4.Miao Z et al. Excretion, metabolism, and pharmacokinetics of CP-945,598 in healthy male volunteers. Drug Metab Dispos. 2012;40(3).PMID 22187487
5. 5.Miao Z et al. Excretion, metabolism, and pharmacokinetics of CP-945,598 in rats, mice, and dogs. Drug Metab Dispos. 2011;39(12):2191-208.PMID 21875952
6. 6.Tseng E et al. Relative contributions of cytochrome CYP3A4 versus CYP3A5 for CYP3A-cleared drugs assessed in vitro using a CYP3A4-selective inactivator (CYP3cide). Drug Metab Dispos. 2014.PMID 24737844
7. 7.Jaquet V et al. Otenabant is a Selective Antagonist of Human PIEZO1. bioRxiv, 2026 (préimpression, non relue par les pairs).DOI 10.64898/2026.04.28.720360
8. 8.Agence européenne des médicaments, EPAR Acomplia (rimonabant) : suspension le 13 novembre 2008, retrait de l'autorisation le 16 janvier 2009.
9. 9.PubChem, Compound Summary CID 10052040 (otenabant).