PF-04457845.

PF-04457845 est un inhibiteur irréversible et très sélectif de la FAAH, l'enzyme qui dégrade l'anandamide. Il carbamyle la sérine nucléophile de l'enzyme, avec une IC50 de 7,2 nM sur la protéine humaine (Johnson et coll. 2011). Il ne se lie pas à CB1 ni à CB2 : son action est indirecte, par accumulation d'anandamide et des éthanolamides apparentés. Chez l'humain, cet effet biochimique est solidement établi : l'activité FAAH des leucocytes est inhibée à plus de 97 % pour les doses d'au moins 0,3 mg (Li et coll. 2012) et celle du cerveau de 91 % ou plus, mesurée par tomographie par émission de positons (Boileau et coll. 2015). La traduction clinique est en revanche décevante : dans la gonarthrose, l'essai (74 patients) a été arrêté pour futilité à l'analyse intermédiaire, la molécule ne se distinguant pas du placebo alors que le naproxène de comparaison paraissait efficace (Huggins et coll. 2012). Un essai de phase 2a chez des hommes dépendants au cannabis (46 sous traitement, 24 sous placebo) a observé moins de symptômes de sevrage et moins de consommation de cannabis sous traitement (D'Souza et coll. 2019), résultat isolé qui demande confirmation. Une revue de 2026 conclut à un bénéfice modeste dans le trouble de l'usage du cannabis et à l'absence d'efficacité dans le stress post-traumatique et la douleur arthrosique (Couttas et coll. 2026).

Provenance

Molécule entièrement synthétique, issue d'un programme de chimie médicinale pharmaceutique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucune autre plante, et n'a jamais été identifiée comme produit naturel. Elle n'a jamais obtenu d'autorisation de mise sur le marché et reste un outil de recherche pharmacologique et un médicament expérimental.

Première description

Le composé a été décrit en 2011 par Douglas S. Johnson et ses collaborateurs de Pfizer, dans ACS Medicinal Chemistry Letters (PMID 21666860), comme un inhibiteur de la FAAH de type urée, puissant, sélectif et biodisponible par voie orale. Les premières études chez le volontaire sain ont été publiées en 2012 (Li et coll.). Le programme a ensuite été repris par Jazz Pharmaceuticals sous le code JZP-150 (essai de phase 2 dans le trouble de stress post-traumatique, NCT05178316) ; la dénomination commune est redafamdastat.

Aucune voie biosynthétique connue : aucun organisme vivant ne produit cette molécule, qui est une urée hétéroaromatique de synthèse (pipéridine substituée par un éther aryle, reliée à une aminopyridazine).

Union européenne

Médicament expérimental, étudié dans des essais cliniques ; aucune autorisation de mise sur le marché.

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026), et sa structure (urée hétéroaromatique) n'entre dans aucune famille générique de l'annexe IV. Médicament expérimental, sans autorisation de mise sur le marché.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Inhibiteur d'enzyme

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Redafamdastat (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Urée hétéroaromatique de synthèse : une pipéridine substituée par un groupe benzylidène portant un éther de pyridine trifluorométhylée, reliée par une fonction urée à une pyridazin-3-ylamine. Agent carbamylant de sérine, sans parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux ni avec les endocannabinoïdes lipidiques.

Chez le volontaire sain, l'absorption orale est rapide, le pic plasmatique survenant en moins de deux heures, sans effet notable de la prise alimentaire. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ lors d'une administration quotidienne. Moins de 0,1 pour cent de la dose est retrouvé inchangé dans les urines, ce qui indique une élimination essentiellement métabolique. L'inhibition étant irréversible, la durée d'action ne dépend pas de la demi-vie plasmatique mais de la resynthèse de l'enzyme : l'activité FAAH est supprimée à plus de 97 pour cent dès les faibles doses et ne revient à sa valeur initiale qu'en une quinzaine de jours après l'arrêt. Une étude de tomographie par émission de positons a confirmé un blocage de la FAAH cérébrale supérieur à 90 pour cent.

Le métabolisme de PF-04457845 n'a pas été retrouvé dans les sources ouvertes consultées ; moins de 0,1 % de la dose est excrété inchangé dans les urines (Li et coll. 2012). L'inhibition étant irréversible, l'enzyme modifiée doit être remplacée par une néosynthèse protéique pour que l'activité revienne, ce qui découple l'effet biologique de la cinétique plasmatique.

Aux doses évaluées (jusqu'à 40 mg en dose unique et 8 mg par jour pendant 14 jours chez le volontaire sain), la molécule a été bien tolérée, sans effet mesuré sur les fonctions cognitives (Li et coll. 2012) ; chez les patients arthrosiques, la tolérance était bonne et aucun événement indésirable de type cannabinoïde n'a été observé (Huggins et coll. 2012) ; dans l'essai sur le cannabis, la fréquence des événements indésirables était comparable à celle du placebo (43 % contre 46 %) et aucun événement grave n'a été rapporté (D'Souza et coll. 2019). Le contexte de sécurité de la classe reste marqué par l'accident de l'essai de phase 1 de Rennes en 2016 avec un autre inhibiteur de la FAAH, le BIA 10-2474 (un décès et des atteintes neurologiques) ; le profilage protéique a montré que le BIA 10-2474 inhibe des lipases que PF-04457845 ne touche pas (van Esbroeck et coll. 2017), mais la part de ces cibles dans l'accident reste incertaine (Bonifácio et coll. 2020). Les données de sécurité au long cours manquent.

1. 1Johnson DS et al., ACS Med Chem Lett 2011 : découverte de PF-04457845 (nouvel onglet)PMID 21666860
2. 2Li GL et al., Br J Clin Pharmacol 2012 : pharmacologie et tolérance chez le volontaire sain (nouvel onglet)PMID 22044402
3. 3Huggins JP et al., Pain 2012 : essai dans la gonarthrose (nouvel onglet)PMID 22727500
4. 4D'Souza DC et al., Lancet Psychiatry 2019 : sevrage et dépendance au cannabis chez l'homme (nouvel onglet)PMID 30528676
5. 5Boileau I et al., J Cereb Blood Flow Metab 2015 : blocage de la FAAH cérébrale, tomographie par émission de positons (nouvel onglet)PMID 26082009
6. 6van Esbroeck ACM et al., Science 2017 : cibles hors FAAH de BIA 10-2474 (nouvel onglet)PMID 28596366
7. 7Bonifácio MJ et al., Br J Pharmacol 2020 : évaluation préclinique de BIA 10-2474 (comparaison avec PF-04457845) (nouvel onglet)PMID 31901141
8. 8Couttas TA et al., Transl Psychiatry 2026 : inhibition de la FAAH en psychiatrie (nouvel onglet)PMID 42209468
9. 9ClinicalTrials.gov NCT05178316 : essai de JZP150 dans le trouble de stress post-traumatique (Jazz Pharmaceuticals) (nouvel onglet)
10. 10PubChem, PF-04457845, CID 24771824 (identifiants, formule) (nouvel onglet)

SMILES

C1CN(CCC1=CC2=CC(=CC=C2)OC3=NC=C(C=C3)C(F)(F)F)C(=O)NC4=NN=CC=C4

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.