OL-135

Formule

C₂₁H₂₂N₂O₂

Masse molaire

334.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

10427006

Première description

Le composé provient d'un programme du Scripps Research Institute consacré aux inhibiteurs de la FAAH, mené conjointement par les équipes de Dale L. Boger et de Benjamin F. Cravatt avec Aron H. Lichtman à la Virginia Commonwealth University. Sa caractérisation pharmacologique in vivo a été publiée en 2004 dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, et sa description chimique complète est parue en 2005 dans le Journal of Medicinal Chemistry, où il figure sous le numéro de composé 11f. Il est issu du criblage systématique de plusieurs centaines de candidats alpha-cétohétérocycliques.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue du laboratoire de Dale L. Boger au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie, en collaboration avec l'équipe de Benjamin F. Cravatt. Elle n'existe dans aucun organisme vivant et n'a jamais été détectée dans le cannabis. Elle n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché et sa diffusion se limite à la fourniture de réactifs destinés à la recherche préclinique.

InChIKey

ILOIOIGZFHGSMS-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

OL-135 n'est pas un cannabinoïde et ne se fixe sur aucun récepteur cannabinoïde. C'est un inhibiteur réversible et compétitif de la FAAH, l'enzyme qui dégrade l'anandamide et les autres amides d'acides gras. Son carbonyle électrophile est capturé par la sérine catalytique Ser241 sous forme d'hémicétal déprotoné, une liaison covalente mais réversible qui reproduit l'intermédiaire de la réaction enzymatique, mode de fixation confirmé par les structures cristallographiques publiées avec une FAAH humanisée. Chez le rongeur, l'administration intrapéritonéale multiplie par trois environ les concentrations cérébrales d'anandamide et produit une analgésie dépendante des récepteurs cannabinoïdes dans une série de modèles : retrait de la queue, plaque chauffante, test au formol, lésion thermique légère, ligature du nerf spinal, constriction chronique du nerf sciatique, prurit et allodynie provoquée par le lipopolysaccharide. Ces effets disparaissent chez les souris dépourvues de FAAH, ce qui confirme la cible, et ils sont abolis par les antagonistes CB1 ou CB2 mais pas par la naltrexone ni par la capsazépine. Contrairement aux agonistes CB1 directs, la molécule ne provoque ni catalepsie, ni hypothermie, ni réduction de la motricité, et elle reste inactive dans les tests classiques d'anxiété et de dépression chez la souris. Deux limites sont établies : la durée d'action est brève, inférieure à quatre heures, et la sélectivité enzymatique n'est pas totale. Enfin, toutes ces données proviennent de l'animal, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'être humain : les données humaines manquent entièrement.

Aucune voie biologique connue : la molécule ne se forme dans aucun organisme vivant. Elle relève de la chimie médicinale, dans la classe des alpha-cétohétérocycles, et n'a aucun rapport avec la voie de biosynthèse des cannabinoïdes végétaux qui part de l'acide olivétolique et du géranyl-pyrophosphate.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue du laboratoire de Dale L. Boger au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie, en collaboration avec l'équipe de Benjamin F. Cravatt. Elle n'existe dans aucun organisme vivant et n'a jamais été détectée dans le cannabis. Elle n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché et sa diffusion se limite à la fourniture de réactifs destinés à la recherche préclinique.

Statut

Non listé

Alpha-cétooxazole synthétique : une chaîne 7-phénylheptanoyle porte un carbonyle électrophile directement relié à un cycle oxazole substitué en position 5 par une pyridine. La molécule n'appartient à aucune famille cannabinoïde, puisqu'elle ne possède ni squelette terpénophénolique ni chaîne alkyle résorcinolique. Sa longue chaîne acyle imite la partie lipidique des amides d'acides gras endogènes, ce qui la range parmi les inhibiteurs enzymatiques classiques de la chimie médicinale.

Les données disponibles proviennent exclusivement du rongeur, après administration intrapéritonéale. La molécule franchit la barrière hémato-encéphalique et inhibe la FAAH cérébrale, l'élévation des concentrations cérébrales d'anandamide atteignant un facteur voisin de trois. Le point limitant est la durée : l'inhibition mesurée s'estompe en moins de quatre heures, ce qui a conduit les auteurs à concevoir des analogues à chaîne acyle contrainte, actifs par voie orale et actifs sur plusieurs heures. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié : ni biodisponibilité orale, ni demi-vie plasmatique, ni volume de distribution, ni liaison aux protéines plasmatiques.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée, ni chez l'animal ni chez l'être humain : les métabolites ne sont pas identifiés et les enzymes responsables ne sont pas caractérisées. Les travaux de chimie médicinale précisent que cette cétone hétérocyclique reste très majoritairement sous forme cétonique en solution, sans hydratation notable en diol géminé, contrairement aux cétones trifluorométhylées de génération antérieure. Les relations structure-activité montrent en revanche que la réduction du carbonyle en alcool fait perdre environ un facteur sept cents en puissance inhibitrice, si bien qu'une réduction métabolique inactiverait la molécule ; cette hypothèse est cohérente avec la brièveté de l'effet observé in vivo mais n'a jamais été démontrée directement. Un profilage indépendant a par ailleurs montré une inhibition de plusieurs carboxylestérases, enzymes qui hydrolysent de nombreux médicaments et promédicaments de type ester.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée et la molécule n'a jamais été administrée à l'être humain : le profil de sécurité chez la personne est inconnu. Chez le rongeur, les études comportementales n'ont pas relevé d'effet cannabinomimétique marqué, ni catalepsie, ni hypothermie, ni sédation, et l'analgésie observée s'est produite sans dépression respiratoire ni tolérance comparables à celles des opioïdes. Deux signaux méritent néanmoins d'être notés. D'une part, l'inhibition de carboxylestérases hors cible expose en théorie à des interactions médicamenteuses. D'autre part, l'effet central n'est pas neutre : chez le rat, la molécule a perturbé l'acquisition d'un conditionnement de peur contextuel, ce qui rappelle que l'élévation de l'anandamide agit sur la mémoire. Le contexte de classe impose enfin de rappeler l'essai clinique de phase 1 conduit en France en 2016 avec un autre inhibiteur de FAAH, BIA 10-2474, qui a provoqué des atteintes neurologiques graves et un décès ; cette toxicité a été rattachée à des propriétés propres à cette molécule et non à l'inhibition de la FAAH en elle-même, mais elle interdit toute banalisation de la classe. Aucune consommation humaine d'OL-135 n'est justifiable.

Aucun dispositif de dépistage courant ne cible cette molécule. Les tests urinaires cannabinoïdes recherchent les métabolites du THC et ne la détectent pas, puisqu'elle ne partage avec eux ni structure ni voie métabolique. Les quantifications publiées relèvent de la recherche : mesure de l'activité FAAH résiduelle dans les tissus, dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse des concentrations tissulaires d'anandamide et des autres amides d'acides gras utilisés comme marqueurs pharmacodynamiques, et profilage protéomique par sondes d'activité pour vérifier la sélectivité. Le squelette alpha-cétohétérocyclique a également servi de base à un radiotraceur marqué au carbone 11 destiné à l'imagerie cérébrale de la FAAH par tomographie par émission de positons, dont la spécificité s'est révélée limitée.

1. 1.Boger DL et al., Discovery of a potent, selective, and efficacious class of reversible alpha-ketoheterocycle inhibitors of fatty acid amide hydrolase effective as analgesics, J Med Chem, 2005 (OL-135 y figure comme composé 11f, Ki 4,7 nM, inhibition compétitive réversible)PMID 15771430
2. 2.Lichtman AH et al., Reversible inhibitors of fatty acid amide hydrolase that promote analgesia, evidence for an unprecedented combination of potency and selectivity, J Pharmacol Exp Ther, 2004PMID 15229230
3. 3.Otrubova K, Boger DL, Alpha-ketoheterocycle-based inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH), ACS Chem Neurosci, 2012 (revue de la classe, sélectivité, modèles de douleur, absence de liaison CB1, CB2 et TRP)PMID 22639704
4. 4.Mileni M et al., Binding and inactivation mechanism of a humanized fatty acid amide hydrolase by alpha-ketoheterocycle inhibitors revealed from cocrystal structures, J Am Chem Soc, 2009 (hémicétal déprotoné sur Ser241)PMID 19722626
5. 5.Romero FA et al., Potent and selective alpha-ketoheterocycle-based inhibitors of the anandamide and oleamide catabolizing enzyme, fatty acid amide hydrolase, J Med Chem, 2007 (criblage protéomique, triacylglycérol hydrolase et KIAA1363 comme cibles concurrentes)PMID 17279740
6. 6.Zhang D et al., Fatty acid amide hydrolase inhibitors display broad selectivity and inhibit multiple carboxylesterases as off-targets, Neuropharmacology, 2007PMID 17217969
7. 7.Blankman JL, Cravatt BF, Chemical probes of endocannabinoid metabolism, Pharmacol Rev, 2013 (durée d'action inférieure à quatre heures, absence de catalepsie, d'hypothermie et d'hypomotricité)PMID 23512546
8. 8.Kinsey SG et al., Blockade of endocannabinoid-degrading enzymes attenuates neuropathic pain, J Pharmacol Exp Ther, 2009 (effets bloqués par les antagonistes CB1 et CB2, pas par la capsazépine ni la naltrexone)PMID 19502530
9. 9.Naidu PS et al., Synergy between enzyme inhibitors of fatty acid amide hydrolase and cyclooxygenase in visceral nociception, J Pharmacol Exp Ther, 2009PMID 19118134
10. 10.Burman MA et al., FAAH inhibitor OL-135 disrupts contextual, but not auditory, fear conditioning in rats, Behav Brain Res, 2016PMID 27083303
11. 11.Wang L et al., Synthesis and preliminary PET imaging studies of a FAAH radiotracer, carbone 11 MPPO, based on an alpha-ketoheterocyclic scaffold, ACS Chem Neurosci, 2016PMID 26505525
12. 12.PubChem, CID 10427006, identifiants, formule et synonymes