O-1918

Formule

C₁₉H₂₆O₂

Masse molaire

286.40 g·mol⁻¹

CAS

536697-79-7

PubChem CID

40469923

Première description

La molécule provient du programme de chimie médicinale de Raj K. Razdan chez Organix, consacré aux analogues du cannabidiol dépourvus d'effet psychotrope, dont le préfixe O garde la trace. Sa pharmacologie a été établie dans un travail publié en mars 2003 dans Molecular Pharmacology par Offertáler, Mo, Bátkai et leurs collègues, au laboratoire de George Kunos à l'institut national américain sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme. Ces auteurs cherchaient à caractériser un récepteur vasculaire distinct de CB1 et de CB2, responsable de la relaxation produite par le cannabidiol anormal ; l'O-1918 leur a servi d'antagoniste silencieux pour en démontrer l'existence. Elle est depuis devenue l'outil standard employé pour tester cette hypothèse, puis celle du récepteur GPR18.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant, et sans rapport avec les produits au cannabidiol vendus dans le commerce. Elle n'a jamais fait l'objet d'un développement pharmaceutique, ne figure dans aucun essai clinique et se vend uniquement comme réactif de recherche, en quantités de l'ordre du milligramme, auprès des fournisseurs de produits chimiques de laboratoire. Elle n'apparaît pas sur le marché des drogues de synthèse : dépourvue d'effet subjectif documenté, elle n'y présente aucun intérêt.

InChIKey

ICHJMVMWPKLUKT-JKSUJKDBSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'O-1918 est l'antagoniste de référence du récepteur endothélial dit du cannabidiol anormal, décrit en 2003 par le laboratoire de George Kunos à partir d'un analogue du cannabidiol synthétisé chez Organix. Son profil initial est celui d'un antagoniste silencieux : jusqu'à 30 µmol/L elle ne relaxe pas d'elle même l'artère mésentérique de rat, mais elle inhibe de façon concentration dépendante, entre 1 et 30 µmol/L, la vasorelaxation produite par le cannabidiol anormal et par l'anandamide, ainsi que la phosphorylation des kinases p42/44 et de la protéine kinase B dans les cellules endothéliales humaines. Elle ne se lie ni au CB1 ni au CB2, sans déplacement mesurable jusqu'à cette même concentration. Deux récepteurs orphelins ont ensuite été avancés comme identité de sa cible, avec des fortunes inégales. Pour GPR55, la démonstration a échoué : la vasodilatation induite par le cannabidiol anormal est bloquée avec la même puissance chez la souris sauvage et chez la souris privée de GPR55, ce qui exclut ce récepteur du mécanisme vasculaire. Pour GPR18, la molécule bloque effectivement la migration cellulaire induite par la N arachidonoyl glycine et par le cannabidiol anormal, et elle annule la baisse de pression intraoculaire produite par ces agonistes chez la souris ; mais un travail de 2014 a montré qu'elle se comporte elle même en agoniste sur les voies calcique et ERK1/2 des cellules exprimant GPR18, le recrutement de la bêta arrestine restant propre au delta 9 tétrahydrocannabinol. L'étiquette d'antagoniste dépend donc de la voie observée. S'ajoute une action étrangère à tout récepteur : l'inhibition directe des canaux potassiques de grande conductance activés par le calcium, qui a conduit plusieurs auteurs à contester l'existence même du récepteur endothélial que la molécule était censée révéler. Les données humaines manquent entièrement : aucune pharmacocinétique, aucun essai clinique, aucune dose caractérisée.

Aucune voie biosynthétique naturelle : la molécule ne se forme dans aucun organisme vivant et n'a jamais été détectée dans le chanvre. Elle relève de la synthèse organique, par méthylation des deux fonctions phénol d'un résorcinol terpénylé de type cannabidiol dont la chaîne latérale est réduite à un méthyle. Seule la classe chimique est décrite ici.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant, et sans rapport avec les produits au cannabidiol vendus dans le commerce. Elle n'a jamais fait l'objet d'un développement pharmaceutique, ne figure dans aucun essai clinique et se vend uniquement comme réactif de recherche, en quantités de l'ordre du milligramme, auprès des fournisseurs de produits chimiques de laboratoire. Elle n'apparaît pas sur le marché des drogues de synthèse : dépourvue d'effet subjectif documenté, elle n'y présente aucun intérêt.

Statut

Non listé

Analogue synthétique du cannabidiol, de la famille des résorcinols terpénylés à cycle ouvert. Un noyau benzénique porte deux fonctions méthoxy en positions 1 et 3, un méthyle en position 5 et, en position 2 entre les deux méthoxy, un cycle menthadiényle de configuration 1R,6R identique à celui du cannabidiol. Deux traits la séparent de ce dernier : les deux fonctions phénol sont masquées sous forme d'éthers méthyliques, ce qui supprime les liaisons hydrogène nécessaires à la reconnaissance par les récepteurs CB1 et CB2, et la chaîne pentyle est réduite à un simple méthyle. La littérature la rattache souvent à la série du cannabidiol anormal, dans laquelle elle a été développée et employée, mais la position d'attache du terpène diffère : elle occupe ici la position centrale entre les deux oxygènes, celle du cannabidiol orthodoxe, alors que le cannabidiol anormal porte son terpène sur une position latérale.

Aucune donnée chez l'être humain, la molécule n'ayant jamais fait l'objet d'un développement clinique. Chez l'animal, elle est employée comme outil de blocage par voie intraveineuse chez le rat, à raison de 3 µmol par kilogramme, et par voie intrapéritonéale chez la souris, à raison de 2 mg par kilogramme, doses choisies pour couvrir la durée de l'expérience et non issues d'études d'exposition dédiées. Aucune biodisponibilité orale, aucune demi-vie plasmatique, aucun volume de distribution et aucune mesure de passage de la barrière hémato-encéphalique n'ont été publiés. Cette lacune pèse sur l'interprétation des travaux menés chez l'animal, d'autant que les concentrations actives en culture se situent dans la gamme micromolaire, élevée pour un outil pharmacologique : la concentration réellement atteinte au contact de la cible reste impossible à estimer.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé : aucun métabolite n'a été identifié et aucune enzyme n'a été mise en cause expérimentalement. Par analogie structurale, les deux éthers méthyliques aromatiques constituent les sites de transformation attendus, une O-déméthylation restituant le résorcinol libre correspondant, dont la pharmacologie diffère de celle du produit parent puisque les fonctions phénol rétablies restaurent les liaisons hydrogène supprimées par la méthylation. Il s'agit d'une lecture de chimie médicinale et non d'un résultat de laboratoire : aucune publication ne le documente, et la question de savoir si un métabolite conserve une activité n'a jamais été posée.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucun essai clinique, aucun cas d'exposition humaine. La molécule n'est pas commercialisée pour la consommation et n'apparaît dans aucun signalement des systèmes d'alerte précoce. Chez le rat anesthésié, l'injection intraveineuse produit une baisse brève de la fréquence cardiaque, de l'ordre de vingt battements par minute, et de la pression artérielle, de cinq à dix millimètres de mercure, effets dissipés en une trentaine de secondes ; ces observations proviennent d'un protocole de pharmacologie cardiovasculaire et ne constituent pas une évaluation de sécurité. Le principal point de vigilance est d'ordre expérimental plutôt que sanitaire : la molécule inhibe directement les canaux potassiques de grande conductance activés par le calcium, indépendamment de tout récepteur, et se comporte en agoniste sur certaines voies de signalisation de GPR18. Un effet obtenu en sa présence ne peut donc pas être attribué au blocage d'un récepteur sans confirmation par une méthode indépendante, et plusieurs conclusions publiées sur l'existence d'un récepteur endothélial atypique reposent précisément sur cette attribution.

Aucune recherche de routine ne vise cette molécule, ni en toxicologie médicolégale ni en contrôle antidopage : elle n'a pas d'usage récréatif documenté, ne figure dans aucun panel urinaire, sanguin ou salivaire courant, et aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée. Son dosage relève des laboratoires de pharmacologie, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Elle est en revanche susceptible d'échapper aux criblages ciblant les cannabinoïdes de synthèse, dont elle ne partage ni les squelettes indoliques ou indazoliques ni les fragments habituellement surveillés.

1. 1.Offertáler L, Mo FM, Bátkai S et coll., Selective ligands and cellular effectors of a G protein-coupled endothelial cannabinoid receptor, Molecular Pharmacology 2003PMID 12606780
2. 2.Johns DG et coll., The novel endocannabinoid receptor GPR55 is activated by atypical cannabinoids but does not mediate their vasodilator effects, British Journal of Pharmacology 2007
3. 3.Console-Bram L et coll., Activation of GPR18 by cannabinoid compounds: a tale of biased agonism, British Journal of Pharmacology 2014PMID 24762058
4. 4.Zakrzeska A, Schlicker E, Baranowska M et coll., A cannabinoid receptor, sensitive to O-1918, is involved in the delayed hypotension induced by anandamide in anaesthetized rats, British Journal of Pharmacology 2010PMID 20105178
5. 5.Caldwell MD, Hu SS, Viswanathan S et coll., A GPR18-based signalling system regulates IOP in murine eye, British Journal of Pharmacology 2013PMID 23461720
6. 6.Bondarenko AI, Panasiuk O, Drachuk K et coll., The quest for endothelial atypical cannabinoid receptor: BKCa channels act as cellular sensors for cannabinoids, Vascular Pharmacology 2018PMID 29355732
7. 7.Godlewski G, Offertáler L, Osei-Hyiaman D et coll., The endogenous brain constituent N-arachidonoyl L-serine is an activator of large conductance Ca2+-activated K+ channels, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2009PMID 18923087
8. 8.McHugh D, Page J, Dunn E, Bradshaw HB, Delta 9-tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells, British Journal of Pharmacology 2012PMID 21595653
9. 9.PubChem, Compound Summary CID 40469923, O-1918
10. 10.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants