O-1602

Formule

C₁₇H₂₂O₂

Masse molaire

258.40 g·mol⁻¹

CAS

317321-41-8

PubChem CID

45073499

Première description

Le composé apparaît en 1999 dans un travail de l'équipe de George Kunos, au Medical College of Virginia et aux National Institutes of Health, publié dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, qui décrivait un site endothélial de vasodilatation distinct des récepteurs CB1 et CB2. Sa préparation revient à Raj K. Razdan et à la société Organix Inc. de Woburn, dans le Massachusetts, dont l'initiale a donné son nom à toute la série des composés de code O. La cible principale de la molécule n'a été identifiée que huit ans plus tard : en 2007, deux équipes industrielles, celle de Ryberg chez AstraZeneca et celle de Johns chez GlaxoSmithKline, ont montré que l'O-1602 active le récepteur orphelin GPR55. L'activité sur le récepteur GPR18 a été caractérisée à partir de 2012.

Origine

Molécule entièrement synthétique : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue comme réactif de laboratoire et n'a jamais quitté la recherche préclinique, sur cellules et chez le rongeur. Elle n'entre dans aucun produit de consommation, ni alimentaire, ni cosmétique, et n'est distribuée que par des fournisseurs de produits chimiques destinés à la recherche.

InChIKey

KDZOUSULXZNDJH-LSDHHAIUSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'O-1602 est l'analogue méthylé du cannabidiol anormal, lui-même régioisomère du cannabidiol : le noyau résorcinol y est relié au cycle menthadiényle en position 4 et porte un groupe méthyle là où le cannabidiol anormal porte une chaîne pentyle. Cette architecture le prive de toute affinité utile pour les récepteurs CB1 et CB2, ce qui explique l'absence de sédation et d'effet psychotrope constatée chez l'animal. Son intérêt scientifique tient à ses cibles atypiques. Il active le récepteur orphelin GPR55 avec une puissance nanomolaire, une CE50 de 2 nM en liaison au GTPγS sur récepteur humain recombinant, ce qui en fait l'un des agonistes de référence de ce récepteur. Il stimule aussi le récepteur GPR18, avec une CE50 voisine de 65 nM et un profil d'agonisme biaisé, la mobilisation calcique et la voie des kinases p44/42 étant recrutées sans que la bêta-arrestine le soit. Il reproduit enfin la vasodilatation attribuée au site endothélial du cannabidiol anormal. Chez le rongeur, la molécule a réduit l'inflammation dans des modèles de colite et de pancréatite aiguë, diminué la décharge des fibres nociceptives dans une arthrite expérimentale, freiné la croissance tumorale dans des modèles de cancer colique et mammaire, et stimulé la sécrétion d'insuline. Le tableau comporte cependant des résultats de sens opposé : le composé augmente la prise alimentaire et l'adiposité, favorise la stéatose hépatique par une voie associant GPR55, la PI3 kinase, Akt et SREBP-1c, se montre pronociceptif dans un modèle de douleur neuropathique, et une administration prolongée chez le rat obèse a laissé des altérations macroscopiques du foie et du rein. Plusieurs de ces effets persistent chez la souris privée de GPR55, ce qui signale des cibles encore inconnues. Les données humaines manquent entièrement : aucune pharmacocinétique, aucun métabolisme caractérisé, aucun essai clinique, aucun profil de sécurité. L'O-1602 reste un outil pharmacologique et non un candidat thérapeutique établi.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule ne provient d'aucun organisme vivant. Il s'agit d'un résorcinol obtenu par synthèse organique, construit sur le squelette du cannabidiol anormal dont il reprend le couplage entre le noyau benzène-1,3-diol et le cycle menthadiényle, avec un simple groupe méthyle à la place de la chaîne pentyle.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique : elle n'existe ni dans le cannabis, ni dans aucune autre plante, ni dans l'organisme humain. Elle a été conçue comme réactif de laboratoire et n'a jamais quitté la recherche préclinique, sur cellules et chez le rongeur. Elle n'entre dans aucun produit de consommation, ni alimentaire, ni cosmétique, et n'est distribuée que par des fournisseurs de produits chimiques destinés à la recherche.

Statut

Non listé

Résorcinol de type cannabidiol : noyau benzène-1,3-diol couplé en position 4 à un cycle menthadiényle portant un groupe isopropényle, avec un méthyle en position 5. Le squelette reste ouvert, sans cycle pyranique, ce qui le distingue des composés de type tétrahydrocannabinol ; il correspond au cannabidiol anormal dont la chaîne pentyle a été ramenée à un seul carbone.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée, ni chez l'animal, ni chez l'être humain. Les travaux précliniques administrent le composé par voie parentérale, le plus souvent intrapéritonéale, parfois intraveineuse, intra-artérielle ou intracérébroventriculaire, ce qui contourne entièrement la question de l'absorption digestive. Aucune valeur de biodisponibilité orale, de demi-vie, de volume de distribution ou de passage de la barrière hémato-encéphalique n'est disponible : l'existence d'une action centrale se déduit d'effets comportementaux et d'injections directes dans le cerveau, non d'une mesure de concentration cérébrale.

Le devenir métabolique de l'O-1602 n'a fait l'objet d'aucune publication : ni identification de métabolites, ni caractérisation des enzymes responsables, ni évaluation d'une interaction avec les cytochromes. La présence de deux fonctions phénol rend une glucuronoconjugaison plausible, par analogie avec le cannabidiol, mais il s'agit d'un raisonnement de chimie médicinale et non d'un résultat expérimental.

Il n'existe aucune donnée de sécurité chez l'être humain, ni étude réglementaire de toxicité. Les signaux disponibles proviennent tous du rongeur. Une administration quotidienne pendant six semaines chez le rat rendu obèse par un régime gras a laissé des altérations macroscopiques du foie et du rein, avec des pigments hépatiques anormaux et le retrait d'un animal de l'analyse ; les auteurs en concluent que le composé ne convient pas au traitement de l'obésité. Sur hépatocytes et chez la souris, l'O-1602 favorise l'accumulation de lipides dans le foie par une voie dépendant de GPR55 et de la cascade PI3 kinase, Akt et SREBP-1c. Chez le rat, il augmente la prise alimentaire et la masse grasse. Dans un modèle de constriction chronique du nerf sciatique, il accroît la sensibilité de la patte, effet pronociceptif de sens inverse de l'analgésie observée dans l'arthrite aiguë. Aucun effet sédatif ni psychotrope n'a en revanche été rapporté, et l'activité locomotrice reste globalement inchangée aux doses actives.

Aucune méthode de dépistage ne cible cette molécule. Elle n'a jamais été signalée sur le marché des substances psychoactives, ne figure dans aucun panel toxicologique de routine, urinaire, sanguin ou salivaire, et aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée. Les seuls dosages décrits restent analytiques et confinés au laboratoire de recherche.

1. 1.Járai Z et coll., Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors, Proc Natl Acad Sci USA 1999 (première mention du composé, synthèse Organix Inc.)PMID 10570211
2. 2.Ryberg E et coll., The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor, Br J Pharmacol 2007PMID 17876302
3. 3.Johns DG et coll., The novel endocannabinoid receptor GPR55 is activated by atypical cannabinoids but does not mediate their vasodilator effects, Br J Pharmacol 2007PMID 17704827
4. 4.Ashton JC, The atypical cannabinoid O-1602: targets, actions, and the central nervous system, Cent Nerv Syst Agents Med Chem 2012PMID 22831390
5. 5.McHugh D et coll., Delta-9-tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells, Br J Pharmacol 2012PMID 21595653
6. 6.Console-Bram L et coll., Activation of GPR18 by cannabinoid compounds: a tale of biased agonism, Br J Pharmacol 2014PMID 24762058
7. 7.McHugh D et coll., Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2, Mol Pharmacol 2008PMID 17965195
8. 8.Al Suleimani YM et coll., Mechanisms of vasorelaxation induced by the cannabidiol analogue compound O-1602 in the rat small mesenteric artery, Eur J Pharmacol 2015PMID 26297305
9. 9.Schicho R et coll., The atypical cannabinoid O-1602 protects against experimental colitis and inhibits neutrophil recruitment, Inflamm Bowel Dis 2011PMID 21744421
10. 10.Schuelert N et McDougall JJ, The abnormal cannabidiol analogue O-1602 reduces nociception in a rat model of acute arthritis via the putative cannabinoid receptor GPR55, Neurosci Lett 2011PMID 21683763
11. 11.Breen C et coll., The atypical cannabinoid O-1602 increases hind paw sensitisation in the chronic constriction injury model of neuropathic pain, Neurosci Lett 2012PMID 22227298
12. 12.Díaz-Arteaga A et coll., The atypical cannabinoid O-1602 stimulates food intake and adiposity in rats, Diabetes Obes Metab 2012PMID 21981246
13. 13.Kang S et coll., O-1602 promotes hepatic steatosis through GPR55 and PI3 kinase/Akt/SREBP-1c signaling in mice, Int J Mol Sci 2021PMID 33803038
14. 14.Simcocks AC et coll., Atypical cannabinoid ligands O-1602 and O-1918 administered chronically in diet-induced obesity, Endocr Connect 2019 (altérations hépatiques et rénales)PMID 30707678
15. 15.Kargl J et coll., O-1602, an atypical cannabinoid, inhibits tumor growth in colitis-associated colon cancer through multiple mechanisms, J Mol Med 2013PMID 22965195
16. 16.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche du ligand O-1602 (ligandId 5525), activités GPR55 et GPR18
17. 17.PubChem, composé CID 45073499 (O-1602), National Library of Medicine
18. 18.ChEMBL, fiche CHEMBL3402654 (données d'activité GPR55 et chimiotaxie des neutrophiles)
19. 19.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, Légifrance