LXA4

Formule

C₂₀H₃₂O₅

Masse molaire

352.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5280914

Première description

Décrite en 1984 par Charles N. Serhan, Mats Hamberg et Bengt Samuelsson, au Karolinska Institutet, dans un article des PNAS identifiant une nouvelle série de trihydroxytétraènes formés à partir de l'acide arachidonique par les leucocytes humains. Le rapprochement avec le récepteur CB1 est bien plus tardif : il est proposé en 2012 par l'équipe de Fabricio A. Pamplona et Reinaldo N. Takahashi, également dans les PNAS.

Origine

Molécule entièrement endogène, absente du cannabis. Elle est produite par les cellules de l'organisme humain et animal sur les sites d'inflammation, notamment par la coopération entre polynucléaires neutrophiles, plaquettes et cellules épithéliales. Elle n'est extraite d'aucune plante et ne se trouve pas dans les produits à base de chanvre.

InChIKey

IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

La lipoxine A4 appartient aux médiateurs lipidiques dits pro-résolution, dont la fonction est d'éteindre une réaction inflammatoire plutôt que de la déclencher. Son récepteur propre est l'ALX/FPR2, où elle freine le recrutement des polynucléaires et oriente les macrophages vers un profil réparateur. Le lien avec le système endocannabinoïde repose sur une publication des PNAS de 2012 : la lipoxine A4, détectée dans le tissu cérébral, n'occupe pas le site orthostérique du CB1 mais augmente l'affinité de l'anandamide pour ce récepteur, sans modifier l'activité de la FAAH ni les taux cérébraux d'endocannabinoïdes. Les auteurs décrivent une potentialisation sélective de l'anandamide, nettement plus faible avec le 2-AG ou un agoniste complet, ainsi qu'un effet protecteur dépendant du CB1 contre un déficit de mémoire spatiale induit par le peptide bêta-amyloïde chez la souris. Cette conclusion n'a pas été reproduite partout : dans un modèle neuronal de signalisation endocannabinoïde reposant sur des neurones hippocampiques autaptiques, la lipoxine A4 n'a produit aucune potentialisation et s'est même comportée comme un modulateur négatif vis-à-vis du 2-AG. Le statut de modulateur allostérique positif du CB1 reste donc une hypothèse discutée, appuyée sur un nombre restreint de travaux. Sur ce versant cannabinoïde, les données humaines manquent entièrement.

Formée à partir de l'acide arachidonique par des voies dites transcellulaires, où deux types cellulaires se partagent les étapes. Un premier schéma associe la 5-lipoxygénase des leucocytes, qui produit le leucotriène A4, à la 12-lipoxygénase plaquettaire qui le convertit en lipoxine. Un second schéma passe par la 15-lipoxygénase des cellules épithéliales puis la 5-lipoxygénase leucocytaire. Une troisième voie, déclenchée par l'aspirine, acétyle la cyclooxygénase 2 et conduit à l'épimère 15-épi-lipoxine A4, plus stable.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement endogène, absente du cannabis. Elle est produite par les cellules de l'organisme humain et animal sur les sites d'inflammation, notamment par la coopération entre polynucléaires neutrophiles, plaquettes et cellules épithéliales. Elle n'est extraite d'aucune plante et ne se trouve pas dans les produits à base de chanvre.

Statut

Endogène

Eicosanoïde trihydroxylé de la famille des lipoxines : acide gras en C20 issu de l'acide arachidonique, portant trois groupes hydroxyle (positions 5, 6 et 15) et un motif tétraène conjugué. Sa structure n'a aucun rapport avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

La lipoxine A4 se comporte comme un autacoïde local : elle est produite sur place, agit à très faible concentration sur les cellules voisines, puis disparaît rapidement. Sa durée de vie biologique est courte, ce qui limite fortement son intérêt comme molécule administrée et explique le développement d'analogues stabilisés, dont la 15-épi-lipoxine A4 et des dérivés méthylés en position 15. Aucune donnée d'absorption orale, de distribution ou d'élimination chez l'humain n'est disponible pour la molécule native.

L'inactivation commence par l'oxydation de l'hydroxyle en position 15 par la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase, qui donne la 15-oxo-lipoxine A4. Ce métabolite est ensuite réduit sur la double liaison 13,14 par la 15-oxoprostaglandine 13-réductase, également connue comme leucotriène B4 12-hydroxydéshydrogénase, pour former la 13,14-dihydro-15-oxo-lipoxine A4 puis la 13,14-dihydro-lipoxine A4. Ces produits sont dépourvus de l'activité de la molécule d'origine. Des travaux plus récents attribuent au métabolite 15-oxo une activité anti-inflammatoire propre, indépendante du récepteur FPR2.

Molécule endogène présente à l'état physiologique, la lipoxine A4 n'a pas de profil toxicologique établi au sens des substances consommées. Elle n'est pas ingérée, ne fait l'objet d'aucun usage récréatif documenté et aucun signalement d'intoxication ne lui est associé. Le seul recul clinique porte sur des analogues stabilisés : un essai contrôlé contre placebo dans l'eczéma du nourrisson a rapporté une bonne tolérance locale d'un analogue méthylé, sans événement indésirable ni anomalie des paramètres de sécurité. Ces données restent trop restreintes pour caractériser une sécurité d'emploi, et aucun effet indésirable systémique n'est documenté pour la molécule native.

Le dosage relève de la lipidomique et non de la toxicologie médico-légale : la lipoxine A4 se mesure par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, sur plasma, lavage broncho-alvéolaire, exsudat inflammatoire ou tissu, avec des étalons internes deutérés. Aucune méthode de dépistage réglementaire, routier ou professionnel ne la recherche, et elle n'interfère avec aucun test cannabinoïde usuel.

1. 1.Pamplona FA, Ferreira J, Menezes de Lima O Jr, et al. Anti-inflammatory lipoxin A4 is an endogenous allosteric enhancer of CB1 cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(51):21134-21139.PMID 23150578
2. 2.Pertwee RG. Lipoxin A4 is an allosteric endocannabinoid that strengthens anandamide-induced CB1 receptor activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(51):20781-20782.PMID 23204441
3. 3.Straiker A, Mitjavila J, Yin D, Gibson A, Mackie K. Aiming for allosterism: evaluation of allosteric modulators of CB1 in a neuronal model. Pharmacol Res. 2015;99:370-376.PMID 26211948
4. 4.Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B. Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1984;81(17):5335-5339.PMID 6089195
5. 5.Clish CB, Levy BD, Chiang N, Tai HH, Serhan CN. Oxidoreductases in lipoxin A4 metabolic inactivation. J Biol Chem. 2000;275(33):25372-25380.PMID 10837478
6. 6.Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L. Efficacy and safety of 15(R/S)-methyl-lipoxin A4 in topical treatment of infantile eczema. Br J Dermatol. 2013;168(1):172-178.PMID 22834636
7. 7.ChEBI:6498 Lipoxin A4 (European Bioinformatics Institute)
8. 8.PubChem CID 5280914, Lipoxin A4 (NCBI)