LEI-106

2-[(2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl-[(4-phenoxyphenyl)methyl]amino]acetic acid

Alias.LEI 106 · N-((2,2-Dimethylchroman-6-yl)sulfonyl)-N-(4-phenoxybenzyl)glycine · CHEMBL3319620

Inhibiteur double DAGL-alpha et ABHD6, réactif de laboratoire sans donnée humaine.

Niveau de détail

Avertissement réduction des risques

Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine. Composé extrêmement puissant : effets sévères, convulsions, décès rapportés dans la littérature.

Identifiants

Formule: C₂₆H₂₇NO₆S
Masse molaire: 481.60 g·mol⁻¹
CAS: -
PubChem CID: 102340761
Première description: Décrite en 2014 par Freek J. Janssen, Hui Deng, Marc P. Baggelaar, Mario Allarà, Tom van der Wel, Hans den Dulk, Alessia Ligresti, Annelot C. van Esbroeck, Ross McGuire, Vincenzo Di Marzo, Herman S. Overkleeft et Mario van der Stelt dans le Journal of Medicinal Chemistry, au terme de la première étude de relation structure-activité menée sur les sulfonamides de glycine, une classe repérée peu avant par criblage à haut débit. Les travaux ont été conduits à l'Institut de chimie de Leyde, aux Pays-Bas, avec la participation de l'équipe de Vincenzo Di Marzo. Le sigle LEI renvoie à Leyde.
Origine: Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant connu. Elle a été conçue au laboratoire comme réactif de pharmacologie du système endocannabinoïde et n'est distribuée qu'à ce titre, sous forme de produit chimique de recherche.
InChIKey: FOEGBOXMDBPYEV-UHFFFAOYSA-N

En clair

LEI-106 est une molécule de laboratoire, fabriquée par synthèse chimique : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans le corps humain. Elle sert à bloquer l'enzyme qui fabrique le 2-AG, l'un des cannabinoïdes que le cerveau produit lui-même, afin d'observer ce qui se passe quand cette production diminue. Ce n'est pas un produit destiné à la consommation, mais un réactif réservé à la recherche.

Récepteurs et activité

DAGL-alpha
IC50 de 18 nM sur DAGL-alpha humaine recombinante avec substrat de substitution ; constante d'inhibition de 0,7 micromolaire face au substrat naturel sn-1-oléoyl-2-arachidonoylglycérolAntagoniste
DAGL-bêta
pIC50 de 6,69 sur DAGL-bêta dans le test de fluorescence EnzChek, contre 7,35 pour DAGL-alpha dans le même testAntagoniste
ABHD6
Constante d'inhibition de 0,8 micromolaire sur ABHD6 humaine recombinante, substrat 2-arachidonoylglycérolAntagoniste

Agoniste
Agoniste partiel
Antagoniste
Modulateur
Agoniste inverse

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Signature subjective

Survolez un axe pour lire la définition.

Apaisement
3
Clarté
3
Sommeil
3
Appétit
4
High
2

Estimation éditoriale, non clinique.

Pharmacologie

LEI-106 appartient à la famille des sulfonamides de glycine, une classe d'inhibiteurs repérée par criblage à haut débit puis optimisée à l'Institut de chimie de Leyde. La molécule ne se fixe pas sur les récepteurs CB1 ou CB2 : aucune affinité directe n'a été rapportée. Elle agit en amont, sur la sn-1-diacylglycérol lipase alpha, l'enzyme qui produit le 2-arachidonoylglycérol dans le système nerveux central. Sur l'enzyme humaine exprimée en membranes cellulaires, l'inhibition atteint une IC50 de 18 nM avec un substrat de substitution ; face au substrat naturel, le sn-1-oléoyl-2-arachidonoylglycérol, la constante d'inhibition remonte à 0,7 micromolaire, et un test fondé sur ce substrat naturel donne un pIC50 voisin de 6,0. Le profilage par sondes d'activité sur protéome de cerveau de souris a mis au jour au moins trois cibles secondaires, dont l'hydrolase ABHD6, inhibée avec une constante de 0,8 micromolaire ; l'isoforme DAGL-bêta est également touchée. LEI-106 est donc un outil double et non sélectif, cité comme piste pour l'obésité d'origine alimentaire et le syndrome métabolique, sans qu'aucun résultat thérapeutique ne soit établi. Chez la rate, une injection intrapéritonéale unique abaisse le 2-arachidonoylglycérol cortical et ouvre la barrière hémato-encéphalique. Les données humaines manquent : ni essai clinique, ni pharmacocinétique publiée.

Sources clés.

Origine (outil de recherche)

Aucune voie biosynthétique : la molécule ne provient d'aucun organisme vivant. Elle est obtenue par voie chimique, par sulfonylation d'un ester de glycine N-benzylé au moyen d'un chlorure de sulfonyle de la série chromane, puis libération de la fonction acide par saponification.

Cadre légal

France

LEI-106 n'est nommé dans aucune annexe de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants. Il n'est pas davantage atteint par la clause générique de l'annexe IV, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers, leurs sels ainsi que les sels des dérivés précités : chimiquement, il s'agit d'un sulfonamide de glycine, sans noyau terpénophénolique ni filiation avec le THC. Le statut applicable est donc celui d'une substance non classée. Cela n'en fait pas un produit autorisé à la consommation : la molécule ne dispose d'aucune autorisation de mise sur le marché comme médicament, ne figure sur aucune liste d'ingrédients admis en alimentation ou en cosmétique, et n'est vendue que comme réactif de laboratoire, en dehors de tout usage humain.

Union européenne

Aucun instrument de l'Union européenne ne classe LEI-106. La molécule ne figure pas aux tableaux des conventions des Nations unies de 1961 et de 1971, et aucune décision d'exécution prise au titre du dispositif européen sur les nouvelles substances psychoactives ne la vise. Elle ne figure pas non plus parmi les substances suivies par le système d'alerte précoce coordonné par l'Agence de l'Union européenne sur les drogues, ce qui reflète son absence du marché récréatif. Chaque État membre conserve la faculté d'appliquer sa propre liste nationale. En pratique, LEI-106 circule uniquement comme produit chimique destiné à la recherche, sans statut de denrée alimentaire ni d'ingrédient cosmétique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classification structurelle

Classe: Modulateur ECS (recherche)
Origine: Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant connu. Elle a été conçue au laboratoire comme réactif de pharmacologie du système endocannabinoïde et n'est distribuée qu'à ce titre, sous forme de produit chimique de recherche.
Statut: Non listé

Sulfonamide de glycine : un acide aminoacétique dont l'azote porte d'un côté un groupe sulfonyle relié à un noyau 2,2-diméthylchromane, de l'autre un groupe 4-phénoxybenzyle. La molécule n'a aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre ; elle relève de la chimie médicinale des inhibiteurs d'hydrolases à sérine.

Pharmacocinétique

Les données humaines manquent : aucune étude de pharmacocinétique clinique n'a été publiée et la molécule n'a jamais dépassé le stade préclinique. Chez la rate, une administration intrapéritonéale unique de 40 mg par kilogramme suffit à abaisser le 2-arachidonoylglycérol cortical, ce qui atteste d'une exposition cérébrale réelle malgré la fonction acide portée par la molécule. Aucune valeur de biodisponibilité orale, de demi-vie plasmatique, de liaison aux protéines ou de distribution tissulaire n'est disponible. Les paramètres physicochimiques calculés, une masse voisine de 482, une lipophilie estimée autour de 4,9 et une surface polaire d'environ 93 angströms carrés, restent compatibles avec un composé de recherche à visée orale, sans que cela ait été vérifié expérimentalement.

Métabolisme

Le devenir métabolique de LEI-106 n'est pas documenté : aucune étude d'identification de métabolites, de stabilité microsomale ou d'implication des cytochromes P450 n'a été publiée. La molécule porte une fonction acide carboxylique libre, jugée indispensable à son activité par l'étude de relation structure-activité fondatrice, mais aucune donnée ne décrit son sort dans l'organisme. À la différence des inhibiteurs de DAGL de la série des triazolylurées, qui se lient de façon covalente à l'enzyme, les sulfonamides de glycine agissent de manière réversible : la durée d'action dépend donc entièrement de l'exposition plasmatique et tissulaire, elle-même inconnue.

Toxicologie et risques

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'existe et aucun essai clinique n'a été conduit : la sécurité chez l'être humain est inconnue. Le signal le plus net vient de l'animal. Chez la rate Sprague-Dawley femelle, une injection intrapéritonéale unique de 40 mg par kilogramme a ouvert la barrière hémato-encéphalique au niveau cortical, avec une hausse du passage du sucrose, une baisse du 2-arachidonoylglycérol, une diminution de la protéine de jonction serrée ZO-1, une élévation de la protéine NPAS4 et une constriction accrue de la microcirculation parenchymateuse. Sur cellules endothéliales cérébrales en culture, la molécule abaisse le 2-arachidonoylglycérol sans modifier l'anandamide, réduit la résistance transendothéliale, augmente la perméabilité paracellulaire et fait monter le calcium intracellulaire ; les auteurs attribuent eux-mêmes une partie de ces effets à des cibles secondaires, l'altération de la claudine-5 n'étant pas reproduite par l'extinction génique de DAGL-alpha. La littérature souligne par ailleurs que l'inhibition de DAGL-alpha dans le cerveau pourrait entraîner des effets indésirables psychiatriques. Cette molécule n'a aucune place dans un produit destiné à l'être humain.

Détection et analyse

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible LEI-106 : la substance n'apparaît pas dans les panels toxicologiques usuels et n'a fait l'objet d'aucun signalement forensique publié. Les immuno-essais cannabis, qui visent le métabolite carboxylé du THC, ne la détectent pas, et sa structure de sulfonamide de glycine n'a rien de commun avec celle des cannabinoïdes classiques ou des agonistes de synthèse. Une identification passerait par la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, sur la base de la masse moléculaire et de la clé InChI déposées dans les banques publiques.