LEI-101

Formule

C₂₃H₂₆ClFN₄O₄S

Masse molaire

509.00 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

127021038

Première description

La molécule appartient à la série des 1-[4-(pyridin-2-yl)benzyl]imidazolidine-2,4-diones décrite en 2011 dans le Journal of Medicinal Chemistry par Mario van der Stelt et ses coauteurs, alors dans la recherche pharmaceutique néerlandaise. Le code LEI, pour Leiden, a été attribué ensuite par le groupe de chimie médicinale de l'université de Leyde, et la caractérisation complète de LEI-101 a été publiée en 2016 dans le British Journal of Pharmacology par Partha Mukhopadhyay, Pál Pacher, Mario van der Stelt et leurs collaborateurs, avec des équipes du NIAAA aux États-Unis et de Rome. Une version optimisée de la même série, LEI-102, a été présentée en 2023 dans Nature Communications, accompagnée de la structure du récepteur CB2 activé.

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue au laboratoire comme outil pharmacologique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché et ne circule que comme réactif de recherche, sous forme de chlorhydrate.

InChIKey

APLLNJWPLUIBCG-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

LEI-101 est un agoniste partiel du récepteur cannabinoïde CB2, issu d'une série d'imidazolidine-2,4-diones biaryliques conçue en chimie médicinale. Sur les récepteurs humains, l'affinité rapportée est de pKi 7,5 pour CB2 contre moins de 5 pour CB1, avec une activation partielle par les deux voies étudiées : 65 % de l'effet maximal en essai au [35S]GTPγS (pEC50 6,6) et 41 % en recrutement de β-arrestine (pEC50 7,0). L'intérêt de la molécule tient surtout à sa distribution : administrée par voie orale chez la souris, elle s'accumule dans le rein et le foie et pénètre très peu dans le cerveau, ce qui explique l'absence de tout signe cannabimimétique au test de la tétrade jusqu'à 60 mg/kg. Dans un modèle de néphrotoxicité provoquée par le cisplatine, des doses de 3 et 10 mg/kg ont réduit de façon dose-dépendante l'atteinte de la fonction rénale, les lésions histologiques, le stress oxydatif et nitratif ainsi que l'inflammation ; la protection disparaît chez les souris dépourvues de récepteur CB2, ce qui rattache clairement l'effet à cette cible. Tout cela reste de la pharmacologie animale : aucun essai clinique, aucune pharmacocinétique humaine et aucun profil de sécurité chez l'humain n'ont été publiés. La molécule sert de sonde pour étudier le rôle périphérique de CB2, pas de traitement.

Aucune voie biosynthétique connue : LEI-101 ne provient d'aucun métabolisme végétal ou animal. C'est un produit de synthèse organique organisé autour d'une hydantoïne (imidazolidine-2,4-dione) portant un cyclopropyle, reliée par un pont benzylique à un biaryle phényle-pyridine fluoré, lui-même substitué par un motif thiomorpholine-1,1-dioxyde. La construction relève de la chimie des hétérocycles et des couplages biaryliques, sans aucun rapport avec la voie du cannabigérol qui donne les cannabinoïdes du chanvre.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, conçue au laboratoire comme outil pharmacologique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché et ne circule que comme réactif de recherche, sous forme de chlorhydrate.

Statut

Non listé

Hydantoïne (imidazolidine-2,4-dione) N-cyclopropylée d'un côté et N-benzylée de l'autre, le benzyle portant un biaryle phényle-pyridine fluoré substitué par une thiomorpholine-1,1-dioxyde ; la forme documentée est le chlorhydrate. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre ni avec les endocannabinoïdes de type amide d'acide gras.

Les données disponibles proviennent uniquement de la souris. L'absorption orale est bonne et les concentrations plasmatiques culminent environ deux heures après la prise, par voie orale comme par voie intrapéritonéale. La distribution est franchement périphérique : les concentrations les plus élevées se retrouvent dans le rein et le foie, les plus faibles dans le cerveau, ce qui fonde la notion de restriction périphérique et explique l'absence d'effets centraux. La fraction plasmatique libre rapportée est de 0,44. Aucune donnée humaine n'existe : ni demi-vie, ni biodisponibilité absolue, ni comportement en administration répétée.

Le devenir métabolique de LEI-101 n'a pas été publié : les voies de biotransformation, les enzymes impliquées et les métabolites restent non caractérisés, chez l'animal comme chez l'humain. Le profilage par sondes d'activité conduit sur les sérine hydrolases de l'endocannabinoïdome n'a montré aucune inhibition de la FAAH, de la MAGL, de la NAPE-PLD ou de la DAGL, mais ce résultat porte sur la sélectivité de la molécule et non sur son élimination.

Aucune évaluation toxicologique formelle n'a été publiée et la molécule n'a jamais été administrée à l'humain. Le seul élément de tolérance disponible relève de la pharmacologie de sécurité comportementale chez la souris : au test de la tétrade, une administration orale allant jusqu'à 60 mg/kg n'a produit ni analgésie, ni hypothermie, ni catalepsie, ni baisse de l'activité locomotrice, autrement dit aucun effet central de type cannabinoïde. Les expériences d'efficacité rénale ne rapportent pas d'effet indésirable aux doses actives. Faute d'étude de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de sécurité cardiaque et de toute donnée humaine, aucun profil de risque ne peut être établi.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : elle n'a pas d'usage récréatif documenté, n'a jamais été signalée sur le marché des nouvelles substances psychoactives et ne figure dans aucun panel toxicologique urinaire ou salivaire. Les mesures publiées reposent sur des dosages bioanalytiques dédiés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, réalisés sur le plasma et les tissus de souris. Aucune littérature de médecine légale ne lui est consacrée.

1. 1.Mukhopadhyay P et coll., The novel, orally available and peripherally restricted selective cannabinoid CB2 receptor agonist LEI-101 prevents cisplatin-induced nephrotoxicity, Br J Pharmacol 2016PMID 26398481
2. 2.Texte intégral libre du même article (PMC4728411) : données de liaison, distribution tissulaire et test de la tétrade
3. 3.van der Stelt M et coll., Discovery and optimization of 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives as a novel class of selective cannabinoid CB2 receptor agonists, J Med Chem 2011PMID 21923175
4. 4.Li X et coll., Structural basis of selective cannabinoid CB2 receptor activation, Nat Commun 2023 (série LEI-101, optimisation vers LEI-102)PMID 36922494
5. 5.PubChem, composé CID 127021038 (chlorhydrate de LEI-101)