KML29

Formule

C₂₄H₂₁F₆NO₇

Masse molaire

549.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

71656212

Première description

Le KML29 a été décrit en 2012 par Jae Won Chang et ses collègues du laboratoire de Benjamin F. Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un article de Chemistry and Biology consacré à une nouvelle classe d'inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase. Les auteurs y présentaient les carbamates d'hexafluoroisopropyle comme un motif réactif dont la structure imite le glycérol des substrats endocannabinoïdes, ce qui leur permettait de dépasser en sélectivité le JZL184, inhibiteur de référence de l'époque. La molécule a été conçue d'emblée comme sonde chimique, jamais comme candidat médicament.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle n'a été identifiée dans aucune plante ni dans aucun tissu animal, et n'est distribuée que comme réactif destiné à la recherche préclinique sur le système endocannabinoïde. Elle n'entre dans aucun produit de consommation.

InChIKey

SXHQLPHDBLTFPM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le KML29 est un carbamate d'hexafluoroisopropyle qui inhibe de façon covalente et durable la monoacylglycérol lipase (MAGL), enzyme responsable de l'hydrolyse du principal endocannabinoïde cérébral, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Le motif hexafluoroisopropyle a été retenu parce qu'il constitue un bon groupe partant et que sa forme rappelle le glycérol des substrats naturels de l'enzyme, ce qui a permis d'obtenir une sélectivité nettement supérieure à celle du JZL184 : les concentrations inhibitrices médianes sont de 5,9 nM sur la MAGL humaine, 15 nM chez la souris et 43 nM chez le rat, contre 4,87 µM sur l'ABHD6 et aucune réactivité croisée détectable avec la FAAH, de sorte que l'anandamide cérébrale reste inchangée. La molécule ne possède aucune affinité propre pour CB1 ou CB2 : ses effets sont indirects et reposent entièrement sur l'accumulation de 2-AG, laquelle atteint environ un ordre de grandeur dans le cerveau du rongeur. La littérature préclinique décrit une réduction de l'oedème et de l'allodynie dans des modèles inflammatoires et de lésion du nerf sciatique, une prévention des hémorragies gastriques induites par le diclofénac, un effet synergique avec la gabapentine sur l'allodynie au froid, ainsi que des observations favorables dans des modèles murins de sclérose latérale amyotrophique et d'ischémie cérébrale. Ces résultats restent strictement animaux : les données humaines manquent entièrement, aucun essai clinique n'a été conduit, et l'administration répétée à forte dose entraîne chez la souris une tolérance complète accompagnée d'une désensibilisation des récepteurs CB1.

Aucune voie de biosynthèse : le KML29 n'existe pas dans la nature et aucun organisme ne le produit. Il s'obtient par assemblage chimique, à savoir la fixation d'un carbamate d'hexafluoroisopropyle sur une pipéridine portant un carbinol tertiaire relié à deux noyaux benzodioxole.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle n'a été identifiée dans aucune plante ni dans aucun tissu animal, et n'est distribuée que comme réactif destiné à la recherche préclinique sur le système endocannabinoïde. Elle n'entre dans aucun produit de consommation.

Statut

Non listé

Carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipéridine 4-substituée, dont le carbinol tertiaire relie deux noyaux benzodioxole. Ce n'est ni un cannabinoïde ni un terpénophénol : la parenté avec le système endocannabinoïde est fonctionnelle, pas chimique. Le composé partage son groupe partant avec l'ABX-1431 et son motif diarylcarbinol avec le JZL184.

Les données disponibles proviennent exclusivement du rongeur. Le KML29 est actif par voie intrapéritonéale comme par voie orale, franchit la barrière hématoencéphalique et bloque l'activité MAGL du cerveau à des doses de l'ordre de la dizaine de milligrammes par kilogramme, le blocage maximal étant atteint sans qu'il soit nécessaire d'aller plus haut. L'élévation du 2-AG cérébral suit la dose et culmine deux à quatre heures après l'administration, pour revenir au niveau des témoins en vingt-quatre heures, tandis que l'inhibition enzymatique elle-même se maintient sur une bonne partie de la journée : ce décalage reflète le caractère covalent de la liaison et la nécessité de renouveler l'enzyme. Le taux d'anandamide reste stable à toutes les doses testées. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié.

Le mécanisme repose sur la carbamylation de la sérine catalytique de la MAGL : le carbamate transfère son fragment acyle sur l'enzyme et libère l'hexafluoroisopropanol, alcool fluoré retenu à la fois pour sa qualité de groupe partant et pour sa ressemblance avec la tête glycérol du 2-AG. L'enzyme reste ainsi bloquée jusqu'à sa resynthèse. Le devenir métabolique complet de la molécule chez l'animal n'a pas été publié en détail, et aucune voie de biotransformation humaine n'est documentée.

Aucune évaluation de sécurité chez l'être humain n'existe. Chez la souris, le KML29 ne reproduit pas la tétrade cannabinoïde classique aux doses actives sur la douleur : ni catalepsie, ni hypothermie, ni hypomotilité marquées, et il ne se substitue pas au THC dans le paradigme de discrimination médicamenteuse. Il se substitue en revanche complètement à l'anandamide chez des souris dépourvues de FAAH, ce qui signale qu'un effet intéroceptif de type cannabinoïde apparaît dès lors que les deux voies de dégradation sont bloquées simultanément. À dose orale plus élevée, une étude indépendante a observé une hypothermie, une analgésie et une hypomotilité sans catalepsie. L'administration répétée à forte dose provoque une tolérance complète à l'effet anti-allodynique et une désensibilisation des récepteurs CB1, objectivée par une baisse de la liaison du GTP gamma S stimulée par un agoniste. En culture, sur des neurones corticaux de rat privés de cellules gliales, le KML29 augmente le risque de mort neuronale, alors que la survie est préservée en présence de glie, le blocage des récepteurs CB2 aggravant alors l'issue. Enfin, l'inhibition prolongée de la MAGL modifie le pool d'acide arachidonique et la production de prostaglandines, dont les conséquences chroniques restent mal connues. Le KML29 doit être traité comme un réactif de laboratoire, impropre à toute consommation.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible le KML29 : il n'apparaît ni dans les panels toxicologiques urinaires ou salivaires courants, ni dans les criblages de nouvelles substances psychoactives. En laboratoire, son engagement de cible se mesure par profilage d'activité du protéome des sérine hydrolases et par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, technique également employée pour doser le 2-AG et l'acide arachidonique dans les tissus. Chez l'animal, l'occupation de la MAGL a aussi été suivie par tomographie par émission de positons à l'aide d'un radioligand de l'enzyme. N'étant pas un cannabinoïde, le composé ne déclenche pas les tests immunologiques dirigés contre les métabolites du THC.

1. 1.Chang JW et coll., Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates, Chem Biol 2012 (article princeps décrivant le KML29)PMID 22542104
2. 2.Ignatowska-Jankowska BM et coll., In vivo characterization of the highly selective monoacylglycerol lipase inhibitor KML29: antinociceptive activity without cannabimimetic side effects, Br J Pharmacol 2014PMID 23848221
3. 3.Pasquarelli N et coll., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue, Neuropharmacology 2015PMID 25497453
4. 4.Pasquarelli N et coll., Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS, Neuropharmacology 2017PMID 28373073
5. 5.Crowe MS et coll., The monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 with gabapentin synergistically produces analgesia in mice, Br J Pharmacol 2017PMID 28963716
6. 6.Rojo-Bustamante E et coll., CB2 Receptors and Neuron-Glia Interactions Modulate Neurotoxicity Generated by MAGL Inhibition, Biomolecules 2020PMID 32824740
7. 7.Yamasaki T et coll., Neuroprotective effects of minocycline and KML29, a potent inhibitor of monoacylglycerol lipase, in an experimental stroke model, Theranostics 2021PMID 34646382
8. 8.PubChem, composé CID 71656212 (KML29, identifiants et descripteurs structuraux)
9. 9.ChEMBL, fiche CHEMBL3901007 (KML29, masse moléculaire et clé InChI)
10. 10.Légifrance, Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants
11. 11.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (mise à jour février 2026)