KML29.

Le KML29 est un carbamate d'hexafluoroisopropyle qui inhibe de façon covalente la monoacylglycérol lipase (MAGL), enzyme qui hydrolyse le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) (Chang et coll. 2012). Ses CI50 sont de 5,9 nM sur la MAGL humaine, 15 nM chez la souris et 43 nM chez le rat, sans réactivité croisée détectable avec la FAAH et avec une inhibition de l'ABHD6 à 4,87 µM chez la souris. Chez la souris, il a atténué l'œdème de la patte induit par la carraghénine et inversé l'allodynie mécanique, partiellement inversé l'allodynie dans un modèle de lésion du nerf sciatique et prévenu les hémorragies gastriques induites par le diclofénac, sans catalepsie, hypothermie ni hypomotilité (Ignatowska-Jankowska et coll. 2014) ; à 10 mg/kg, Pasquarelli et coll. (2015) ont observé hypothermie, analgésie et hypomotilité sans catalepsie. L'effet antiallodynique a subi une tolérance après administrations répétées d'une dose élevée, avec désensibilisation de CB1 (Ignatowska-Jankowska et coll. 2014). Associé à la gabapentine, il a réduit additivement l'allodynie mécanique et synergiquement l'allodynie au froid dans un modèle de lésion nerveuse (Crowe et coll. 2017). Dans le modèle murin SOD1G93A de sclérose latérale amyotrophique, son administration orale a retardé le début de la maladie, sa progression et la survie (Pasquarelli et coll. 2017) ; dans un modèle d'ischémie cérébrale du rat suivi par TEP, il a atténué la baisse d'accumulation d'un traceur de la MAGL (Yamasaki et coll. 2021). Dans des cultures corticales de rat, il a augmenté le risque de mort neuronale en l'absence de cellules gliales, mais pas dans les cultures mixtes (Rojo-Bustamante et coll. 2020). Toutes ces données sont précliniques.

Provenance

Molécule de synthèse de la classe des carbamates d'hexafluoroisopropyle, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Sonde de recherche préclinique sur le système endocannabinoïde.

Première description

Décrit en 2012 par Chang et coll. (laboratoire de Benjamin F. Cravatt, Scripps Research ; Chemistry & Biology) au sein d'une classe de carbamates d'O-hexafluoroisopropyle (HFIP) qui inhibent la MAGL in vitro et in vivo avec une excellente puissance et une sélectivité nettement améliorée par rapport aux carbamates d'O-aryle tels que le JZL184, sans réactivité croisée détectable avec la FAAH.

Aucune voie de biosynthèse : molécule de synthèse, carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipéridine.

Union européenne

Réactif de laboratoire ; aucun classement de l'Union européenne propre à la molécule n'a été retrouvé dans les sources consultées. Son statut dépend du droit national de chaque État membre.

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026). Carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipéridine, sans noyau benzo[c]chromène, indole ni indazole, il n'entre dans aucune des rubriques génériques de l'annexe IV. L'absence de classement ne vaut pas autorisation de mise sur le marché.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Inhibiteur d'enzyme

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

Carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipéridine 4-substituée, dont le carbinol tertiaire relie deux noyaux benzodioxole. Ce n'est ni un cannabinoïde ni un terpénophénol : la parenté avec le système endocannabinoïde est fonctionnelle, pas chimique. Chang et coll. (2012) décrivent le groupe hexafluoroisopropyle comme bioisostère des substrats endocannabinoïdes.

Données animales uniquement. Le KML29 est actif par voie orale (Pasquarelli et coll. 2015, 2017) et par voie intrapéritonéale (Crowe et coll. 2017) chez la souris. Par voie orale, il a provoqué des variations importantes et dose-dépendantes du 2-AG dans le cerveau et la moelle épinière, et une baisse des prostaglandines dans le cerveau et la plupart des tissus périphériques mais pas dans la moelle épinière (Pasquarelli et coll. 2015).

1. 1Chang JW et coll., Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates, Chem Biol 2012 (nouvel onglet)PMID 22542104
2. 2Ignatowska-Jankowska BM et coll., In vivo characterization of the highly selective monoacylglycerol lipase inhibitor KML29: antinociceptive activity without cannabimimetic side effects, Br J Pharmacol 2014 (nouvel onglet)PMID 23848221
3. 3Pasquarelli N et coll., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue, Neuropharmacology 2015 (nouvel onglet)PMID 25497453
4. 4Pasquarelli N et coll., Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS, Neuropharmacology 2017 (nouvel onglet)PMID 28373073
5. 5Crowe MS et coll., The monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 with gabapentin synergistically produces analgesia in mice, Br J Pharmacol 2017 (nouvel onglet)PMID 28963716
6. 6Rojo-Bustamante E et coll., CB2 Receptors and Neuron-Glia Interactions Modulate Neurotoxicity Generated by MAGL Inhibition, Biomolecules 2020 (nouvel onglet)PMID 32824740
7. 7Yamasaki T et coll., Neuroprotective effects of minocycline and KML29, a potent inhibitor of monoacylglycerol lipase, in an experimental stroke model: a small-animal positron emission tomography study, Theranostics 2021 (nouvel onglet)PMID 34646382
8. 8ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026, annexe IV (nouvel onglet)
9. 9PubChem, composé CID 71656212 (KML29) (nouvel onglet)

SMILES

C1CN(CCC1C(C2=CC3=C(C=C2)OCO3)(C4=CC5=C(C=C4)OCO5)O)C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.