{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"SXHQLPHDBLTFPM-UHFFFAOYSA-N","prefName":"KML29","symbol":"KML29","iupacName":"1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-[bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-hydroxymethyl]piperidine-1-carboxylate","aliases":["KML-29","KML 29"],"cas":null,"pubchemCid":"71656212","chebiId":null,"smiles":null,"molecularFormula":"C24H21F6NO7","molecularWeight":549.4,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71656212"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulateur ECS (recherche)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Carbamate d'hexafluoroisopropyle porté par une pipéridine 4-substituée, dont le carbinol tertiaire relie deux noyaux benzodioxole. Ce n'est ni un cannabinoïde ni un terpénophénol : la parenté avec le système endocannabinoïde est fonctionnelle, pas chimique. Le composé partage son groupe partant avec l'ABX-1431 et son motif diarylcarbinol avec le JZL184."},"originSynthesis":{"heading":"Origine (outil de recherche)","summaryFr":"Aucune voie de biosynthèse : le KML29 n'existe pas dans la nature et aucun organisme ne le produit. Il s'obtient par assemblage chimique, à savoir la fixation d'un carbamate d'hexafluoroisopropyle sur une pipéridine portant un carbinol tertiaire relié à deux noyaux benzodioxole.","originNote":"Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle n'a été identifiée dans aucune plante ni dans aucun tissu animal, et n'est distribuée que comme réactif destiné à la recherche préclinique sur le système endocannabinoïde. Elle n'entre dans aucun produit de consommation.","discovered":"Le KML29 a été décrit en 2012 par Jae Won Chang et ses collègues du laboratoire de Benjamin F. Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un article de Chemistry and Biology consacré à une nouvelle classe d'inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase. Les auteurs y présentaient les carbamates d'hexafluoroisopropyle comme un motif réactif dont la structure imite le glycérol des substrats endocannabinoïdes, ce qui leur permettait de dépasser en sélectivité le JZL184, inhibiteur de référence de l'époque. La molécule a été conçue d'emblée comme sonde chimique, jamais comme candidat médicament."},"pharmacology":{"summaryFr":"Le KML29 est un carbamate d'hexafluoroisopropyle qui inhibe de façon covalente et durable la monoacylglycérol lipase (MAGL), enzyme responsable de l'hydrolyse du principal endocannabinoïde cérébral, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Le motif hexafluoroisopropyle a été retenu parce qu'il constitue un bon groupe partant et que sa forme rappelle le glycérol des substrats naturels de l'enzyme, ce qui a permis d'obtenir une sélectivité nettement supérieure à celle du JZL184 : les concentrations inhibitrices médianes sont de 5,9 nM sur la MAGL humaine, 15 nM chez la souris et 43 nM chez le rat, contre 4,87 µM sur l'ABHD6 et aucune réactivité croisée détectable avec la FAAH, de sorte que l'anandamide cérébrale reste inchangée. La molécule ne possède aucune affinité propre pour CB1 ou CB2 : ses effets sont indirects et reposent entièrement sur l'accumulation de 2-AG, laquelle atteint environ un ordre de grandeur dans le cerveau du rongeur. La littérature préclinique décrit une réduction de l'oedème et de l'allodynie dans des modèles inflammatoires et de lésion du nerf sciatique, une prévention des hémorragies gastriques induites par le diclofénac, un effet synergique avec la gabapentine sur l'allodynie au froid, ainsi que des observations favorables dans des modèles murins de sclérose latérale amyotrophique et d'ischémie cérébrale. Ces résultats restent strictement animaux : les données humaines manquent entièrement, aucun essai clinique n'a été conduit, et l'administration répétée à forte dose entraîne chez la souris une tolérance complète accompagnée d'une désensibilisation des récepteurs CB1.","receptorSummaryFr":"Cible principale : la monoacylglycérol lipase (MAGL), sérine hydrolase qui dégrade le 2-arachidonoylglycérol, inhibée de façon covalente par carbamylation de la sérine du site actif. Les concentrations inhibitrices médianes rapportées sont de 5,9 nM sur l'enzyme humaine, 15 nM sur l'enzyme de souris et 43 nM sur l'enzyme de rat. La seule cible secondaire notable est l'ABHD6, plus de trois cents fois moins sensible chez la souris. La FAAH, qui hydrolyse l'anandamide, n'est pas inhibée de façon détectable, et la réactivité croisée avec les carboxylestérases périphériques reste faible, une seule enzyme d'environ soixante-dix kilodaltons étant touchée aux doses les plus fortes. Le KML29 ne se lie pas lui-même aux récepteurs cannabinoïdes : l'activation de CB1 et, accessoirement, de CB2 observée chez le rongeur découle de l'accumulation de 2-AG, et elle est levée par les antagonistes de ces récepteurs. Aucune interaction documentée avec TRPV1, GPR55, PPAR gamma ou 5-HT1A n'a été retrouvée dans la littérature consultée.","binding":[{"target":"MAGL (monoacylglycérol lipase)","efficacy":"modulator","relativeActivity":97,"reported":"IC50 5,9 nM sur la MAGL humaine, 15 nM sur cerveau de souris et 43 nM sur cerveau de rat (Chang et al., 2012) ; inhibition covalente par carbamylation de la sérine catalytique","confidence":"medium"},{"target":"ABHD6","efficacy":"modulator","relativeActivity":25,"reported":"IC50 4,87 µM sur protéome de cerveau de souris, soit plus de trois cents fois moins puissant que sur la MAGL","confidence":"medium"},{"target":"FAAH","efficacy":"modulator","relativeActivity":2,"reported":"IC50 supérieure à 50 µM, aucune réactivité croisée détectable ; le taux d'anandamide cérébrale reste inchangé","confidence":"medium"},{"target":"CB1 (activation indirecte via le 2-AG)","efficacy":"full_agonist","relativeActivity":55,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"CB2 (activation indirecte via le 2-AG)","efficacy":"full_agonist","relativeActivity":25,"reported":null,"confidence":"low"}],"references":[{"label":"Chang JW et coll., Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates, Chem Biol 2012 (article princeps décrivant le KML29)","pmid":"22542104","doi":"10.1016/j.chembiol.2012.03.009","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3361572/"},{"label":"Ignatowska-Jankowska BM et coll., In vivo characterization of the highly selective monoacylglycerol lipase inhibitor KML29: antinociceptive activity without cannabimimetic side effects, Br J Pharmacol 2014","pmid":"23848221","doi":"10.1111/bph.12298","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3954480/"},{"label":"Pasquarelli N et coll., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue, Neuropharmacology 2015","pmid":"25497453","doi":"10.1016/j.neuropharm.2014.12.001","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497453/"},{"label":"Pasquarelli N et coll., Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS, Neuropharmacology 2017","pmid":"28373073","doi":"10.1016/j.neuropharm.2017.03.037","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28373073/"},{"label":"Crowe MS et coll., The monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 with gabapentin synergistically produces analgesia in mice, Br J Pharmacol 2017","pmid":"28963716","doi":"10.1111/bph.14055","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28963716/"},{"label":"Rojo-Bustamante E et coll., CB2 Receptors and Neuron-Glia Interactions Modulate Neurotoxicity Generated by MAGL Inhibition, Biomolecules 2020","pmid":"32824740","doi":"10.3390/biom10081198","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32824740/"},{"label":"Yamasaki T et coll., Neuroprotective effects of minocycline and KML29, a potent inhibitor of monoacylglycerol lipase, in an experimental stroke model, Theranostics 2021","pmid":"34646382","doi":"10.7150/thno.64320","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34646382/"},{"label":"PubChem, composé CID 71656212 (KML29, identifiants et descripteurs structuraux)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71656212"},{"label":"ChEMBL, fiche CHEMBL3901007 (KML29, masse moléculaire et clé InChI)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL3901007/"},{"label":"Légifrance, Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000000533085"},{"label":"ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (mise à jour février 2026)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://ansm.sante.fr/uploads/2026/02/17/20260217-stupefiants-liste-consolidee.pdf"}]},"pharmacokinetics":"Les données disponibles proviennent exclusivement du rongeur. Le KML29 est actif par voie intrapéritonéale comme par voie orale, franchit la barrière hématoencéphalique et bloque l'activité MAGL du cerveau à des doses de l'ordre de la dizaine de milligrammes par kilogramme, le blocage maximal étant atteint sans qu'il soit nécessaire d'aller plus haut. L'élévation du 2-AG cérébral suit la dose et culmine deux à quatre heures après l'administration, pour revenir au niveau des témoins en vingt-quatre heures, tandis que l'inhibition enzymatique elle-même se maintient sur une bonne partie de la journée : ce décalage reflète le caractère covalent de la liaison et la nécessité de renouveler l'enzyme. Le taux d'anandamide reste stable à toutes les doses testées. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié.","metabolism":"Le mécanisme repose sur la carbamylation de la sérine catalytique de la MAGL : le carbamate transfère son fragment acyle sur l'enzyme et libère l'hexafluoroisopropanol, alcool fluoré retenu à la fois pour sa qualité de groupe partant et pour sa ressemblance avec la tête glycérol du 2-AG. L'enzyme reste ainsi bloquée jusqu'à sa resynthèse. Le devenir métabolique complet de la molécule chez l'animal n'a pas été publié en détail, et aucune voie de biotransformation humaine n'est documentée.","detection":"Aucune méthode de dépistage de routine ne cible le KML29 : il n'apparaît ni dans les panels toxicologiques urinaires ou salivaires courants, ni dans les criblages de nouvelles substances psychoactives. En laboratoire, son engagement de cible se mesure par profilage d'activité du protéome des sérine hydrolases et par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, technique également employée pour doser le 2-AG et l'acide arachidonique dans les tissus. Chez l'animal, l'occupation de la MAGL a aussi été suivie par tomographie par émission de positons à l'aide d'un radioligand de l'enzyme. N'étant pas un cannabinoïde, le composé ne déclenche pas les tests immunologiques dirigés contre les métabolites du THC.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Apaisement","description":"Détente du corps et de l'esprit ; baisse du bruit mental sans somnolence marquée.","intensity":8},{"key":"focus","label":"Clarté","description":"Attention soutenue et pensée claire ; lucidité fonctionnelle, pas d'euphorie.","intensity":5},{"key":"sleep","label":"Sommeil","description":"Effet sédatif : aide à l'endormissement et à la continuité du sommeil profond.","intensity":7},{"key":"appetite","label":"Appétit","description":"Stimulation de la faim et de l'appréciation gustative (effet « munchies »).","intensity":7},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euphorie et intensité sensorielle ; perception du temps et de l'espace modifiée.","intensity":6}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":false},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":true,"bannerTextFr":"Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine.","toxicologyFr":"Aucune évaluation de sécurité chez l'être humain n'existe. Chez la souris, le KML29 ne reproduit pas la tétrade cannabinoïde classique aux doses actives sur la douleur : ni catalepsie, ni hypothermie, ni hypomotilité marquées, et il ne se substitue pas au THC dans le paradigme de discrimination médicamenteuse. Il se substitue en revanche complètement à l'anandamide chez des souris dépourvues de FAAH, ce qui signale qu'un effet intéroceptif de type cannabinoïde apparaît dès lors que les deux voies de dégradation sont bloquées simultanément. À dose orale plus élevée, une étude indépendante a observé une hypothermie, une analgésie et une hypomotilité sans catalepsie. L'administration répétée à forte dose provoque une tolérance complète à l'effet anti-allodynique et une désensibilisation des récepteurs CB1, objectivée par une baisse de la liaison du GTP gamma S stimulée par un agoniste. En culture, sur des neurones corticaux de rat privés de cellules gliales, le KML29 augmente le risque de mort neuronale, alors que la survie est préservée en présence de glie, le blocage des récepteurs CB2 aggravant alors l'issue. Enfin, l'inhibition prolongée de la MAGL modifie le pool d'acide arachidonique et la production de prostaglandines, dont les conséquences chroniques restent mal connues. Le KML29 doit être traité comme un réactif de laboratoire, impropre à toute consommation."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"Non listé","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":null,"reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Aucune mesure de contrôle européenne ne vise le KML29 : la substance n'a fait l'objet ni d'un rapport d'évaluation des risques de l'EUDA (ex-OEDT), ni d'une décision d'inscription au titre du dispositif européen sur les nouvelles substances psychoactives. Elle n'est inscrite à aucun tableau des conventions internationales de 1961 et 1971, aucun examen par le comité d'experts de l'OMS n'est répertorié, et elle ne dispose d'aucune autorisation de l'EMA. Elle n'est pas non plus reconnue comme nouvel aliment. Les régimes nationaux peuvent différer d'un État membre à l'autre.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"Le KML29 n'est pas un tétrahydrocannabinol, ni un ester, ni un éther de THC : la clause générique de l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers et leurs sels, ne le couvre donc pas. Il ne figure pas davantage nommément dans les listes consolidées de stupéfiants et de psychotropes publiées par l'ANSM. Il s'agit donc d'une substance non classée en France, disponible uniquement comme réactif de laboratoire, sans autorisation de mise sur le marché, sans statut alimentaire et sans statut cosmétique. Toute vente destinée à la consommation humaine se situerait hors de tout cadre légal.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Chang JW et coll., Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates, Chem Biol 2012 (article princeps décrivant le KML29)","pmid":"22542104","doi":"10.1016/j.chembiol.2012.03.009","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3361572/"},{"label":"Ignatowska-Jankowska BM et coll., In vivo characterization of the highly selective monoacylglycerol lipase inhibitor KML29: antinociceptive activity without cannabimimetic side effects, Br J Pharmacol 2014","pmid":"23848221","doi":"10.1111/bph.12298","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3954480/"},{"label":"Pasquarelli N et coll., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue, Neuropharmacology 2015","pmid":"25497453","doi":"10.1016/j.neuropharm.2014.12.001","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497453/"},{"label":"Pasquarelli N et coll., Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS, Neuropharmacology 2017","pmid":"28373073","doi":"10.1016/j.neuropharm.2017.03.037","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28373073/"},{"label":"Crowe MS et coll., The monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 with gabapentin synergistically produces analgesia in mice, Br J Pharmacol 2017","pmid":"28963716","doi":"10.1111/bph.14055","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28963716/"},{"label":"Rojo-Bustamante E et coll., CB2 Receptors and Neuron-Glia Interactions Modulate Neurotoxicity Generated by MAGL Inhibition, Biomolecules 2020","pmid":"32824740","doi":"10.3390/biom10081198","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32824740/"},{"label":"Yamasaki T et coll., Neuroprotective effects of minocycline and KML29, a potent inhibitor of monoacylglycerol lipase, in an experimental stroke model, Theranostics 2021","pmid":"34646382","doi":"10.7150/thno.64320","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34646382/"},{"label":"PubChem, composé CID 71656212 (KML29, identifiants et descripteurs structuraux)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71656212"},{"label":"ChEMBL, fiche CHEMBL3901007 (KML29, masse moléculaire et clé InChI)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL3901007/"},{"label":"Légifrance, Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000000533085"},{"label":"ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (mise à jour février 2026)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://ansm.sante.fr/uploads/2026/02/17/20260217-stupefiants-liste-consolidee.pdf"}],"meta":{"slug":"kml29","url":"https://phytogrammes.com/wiki/kml29","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-07-29","confidence":"high","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}