JZL195

Formule

C₂₄H₂₃N₃O₅

Masse molaire

433.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

46232606

Première description

Décrit en 2009 par Jonathan Z. Long, Benjamin F. Cravatt et leurs collaborateurs du Scripps Research Institute, en collaboration avec les équipes de la Virginia Commonwealth University, dans les Proceedings of the National Academy of Sciences. Le composé a été conçu à partir des séries de carbamates déjà utilisées pour inhiber sélectivement la FAAH ou la MAGL, afin d'obtenir un outil capable de bloquer les deux enzymes à la fois et de sonder ainsi le dialogue entre les deux branches du système endocannabinoïde.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle est produite par les fournisseurs de réactifs destinés à la recherche biomédicale et n'a jamais fait l'objet d'un usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique autorisé.

InChIKey

QNYRAEKLMNDRFY-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

JZL195 est un carbamate de pipérazine qui inactive de façon covalente deux sérine hydrolases du système endocannabinoïde : la FAAH, qui dégrade l'anandamide, et la MAGL, qui dégrade le 2-arachidonoylglycérol. L'inhibition est puissante, obtenue à des concentrations de l'ordre du nanomolaire sur membranes cérébrales de souris, et le profilage par sondes d'activité indique une atteinte limitée du reste du protéome des sérine hydrolases, avec une inhibition seulement modeste de l'ABHD6. La molécule ne se fixe pas elle-même sur CB1 ou CB2 : elle agit indirectement, en élevant fortement et durablement les taux cérébraux des deux endocannabinoïdes. Chez la souris, ce double blocage reproduit la tétrade cannabinoïde, avec analgésie, hypomotricité et catalepsie, effets absents lorsque la FAAH ou la MAGL sont inhibées séparément, et il se substitue au THC en discrimination de stimulus. Le rimonabant, antagoniste de CB1, abolit ces réponses, ce qui confirme le passage obligé par le récepteur CB1. Les données humaines manquent entièrement : ni pharmacocinétique, ni tolérance, ni sécurité d'emploi. JZL195 reste un outil pharmacologique servant à étudier le dialogue entre anandamide et 2-arachidonoylglycérol, non un candidat médicament validé.

Aucune voie biosynthétique connue : JZL195 n'a ni précurseur végétal ni origine enzymatique, il appartient à la classe chimique des carbamates de pipérazine obtenus par synthèse organique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle est produite par les fournisseurs de réactifs destinés à la recherche biomédicale et n'a jamais fait l'objet d'un usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique autorisé.

Statut

Non listé

Carbamate de pipérazine N-(3-phénoxybenzyle) portant un carbamate de 4-nitrophényle, inhibiteur covalent de sérine hydrolases. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux, ni avec les amides et esters d'acides gras endogènes.

Les seules données disponibles proviennent de la souris et du rat. Après administration systémique unique, JZL195 franchit la barrière hématoencéphalique et bloque la FAAH et la MAGL cérébrales pendant au moins une dizaine d'heures, avec une élévation des taux cérébraux d'anandamide et de 2-arachidonoylglycérol d'environ un ordre de grandeur, maintenue sur toute cette fenêtre. Aucune étude de pharmacocinétique humaine, de biodisponibilité orale ou de demi-vie plasmatique n'a été publiée.

Le motif carbamate constitue le groupe réactif : il carbamoyle la sérine catalytique de la FAAH et de la MAGL, ce qui rend l'inactivation covalente et de longue durée, la récupération de l'activité enzymatique dépendant alors de la resynthèse des protéines. Aucune identification de métabolites, aucune étude d'oxydation microsomale et aucune donnée d'excrétion n'ont été publiées, chez l'animal comme chez l'humain.

Les données humaines manquent totalement. Chez la souris, une administration unique reproduit la tétrade cannabinoïde, avec analgésie, réduction de l'activité locomotrice et catalepsie, sans hypothermie ; ces effets sont abolis par le rimonabant, donc médiés par CB1. En discrimination de stimulus, JZL195 se substitue au THC, signal qui indique une psychoactivité de type cannabinoïde et un potentiel d'abus pertinent. Un traitement chronique chez le rat spontanément hypertendu n'a pas modifié le poids des organes, la glycémie, la température rectale ni les marqueurs plasmatiques de stress oxydant, mais ces observations chez le rongeur ne constituent pas une évaluation de sécurité transposable à l'humain. Aucun usage en dehors du laboratoire ne peut être considéré comme documenté.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est documentée. JZL195 n'est ni un cannabinoïde ni un métabolite du THC : les immunoessais urinaires orientés cannabis et les criblages toxicologiques standards ne le détectent pas. Sa recherche supposerait une méthode ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec un étalon de référence dédié. Aucun signalement au titre du système d'alerte précoce européen sur les nouvelles substances psychoactives n'a été identifié.

1. 1.Long JZ, Nomura DK, Vann RE, et al. Dual blockade of FAAH and MAGL identifies behavioral processes regulated by endocannabinoid crosstalk in vivo. PNAS. 2009;106(48):20270-20275.PMID 19918051
2. 2.Texte intégral de l'article princeps (PubMed Central) : caractérisation enzymatique, profilage des sérine hydrolases et essais comportementaux de JZL195.
3. 3.PubChem, notice du composé JZL195 (CID 46232606) : identifiants, formule et structure.
4. 4.Toczek M, Ryszkiewicz P, Remiszewski P, et al. Weak hypotensive effect of chronic administration of the dual FAAH/MAGL inhibitor JZL195 in spontaneously hypertensive rats. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10942.DOI 10.3390/ijms241310942