JTE-907

Formule

C₂₄H₂₆N₂O₆

Masse molaire

438.50 g·mol⁻¹

CAS

282089-49-0

PubChem CID

9867770

Première description

La molécule a été décrite pour la première fois en février 2001 par Hiroshi Iwamura et ses collègues de Japan Tobacco, dans un article du Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics consacré à sa caractérisation in vitro et in vivo comme ligand sélectif du récepteur cannabinoïde CB2. C'était alors le premier rapport montrant qu'un agoniste inverse sélectif du CB2 possédait un effet anti-inflammatoire chez l'animal. Le composé a ensuite servi de molécule de référence à une étude de relations structure-activité publiée en 2006 par une équipe finlandaise de l'université de Kuopio, qui a exploré une série d'amides aromatiques bâtis sur le même squelette 2-oxoquinoléine.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue du programme de recherche sur les récepteurs cannabinoïdes du groupe japonais Japan Tobacco. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant, n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché, et sa diffusion se limite aux catalogues de réactifs destinés à la recherche préclinique.

InChIKey

GRAJFFFXJYFVOC-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

JTE-907 est un agoniste inverse sélectif du récepteur cannabinoïde CB2, développé par Japan Tobacco comme outil de recherche. Les affinités mesurées par Iwamura et ses collègues en 2001 montrent une forte dépendance à l'espèce : le Ki vaut 35,9 nM sur le CB2 humain, 1,55 nM sur le CB2 de souris et 0,38 nM sur le CB2 de rat, avec des rapports de sélectivité vis-à-vis du CB1 respectivement de 66, 684 et 2760. Sur le plan fonctionnel, la molécule augmente la production d'AMP cyclique dans des cellules exprimant le CB2, signature d'une activité inverse et non d'un simple blocage ; les essais au [35S]GTPγS la situent parmi les agonistes inverses complets, d'efficacité comparable au SR 144528. Chez la souris, l'administration orale réduit l'oedème de la patte induit par la carraghénine, ainsi que les gonflements auriculaires provoqués par un analogue du 2-arachidonoylglycérol, par le dinitrofluorobenzène ou par une réaction cutanée dépendante des IgE, résultats qui ont fait proposer les agonistes inverses du CB2 comme piste anti-inflammatoire et anti-allergique. Cette lecture appelle plusieurs réserves. Des travaux ultérieurs ont classé la molécule parmi les ligands protéens, dont l'effet s'inverse après administration répétée une fois l'activité constitutive du CB2 abolie, et une étude sur îlots pancréatiques a mis en évidence une action stimulante couplée aux protéines Gq, indépendante du GPR55, donc hors cible. Aucun essai clinique n'a été publié et les données humaines manquent entièrement : la molécule demeure un réactif de laboratoire, sans indication thérapeutique établie ni profil de sécurité chez l'être humain.

Aucune voie biologique connue : la molécule ne se forme dans aucun organisme vivant. Elle est obtenue par chimie médicinale, dans la classe des carboxamides de 2-oxoquinoléine, sans aucun rapport avec la voie de biosynthèse des cannabinoïdes végétaux qui passe par l'acide olivétolique et le géranyl-pyrophosphate.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue du programme de recherche sur les récepteurs cannabinoïdes du groupe japonais Japan Tobacco. Elle n'existe ni dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant, n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché, et sa diffusion se limite aux catalogues de réactifs destinés à la recherche préclinique.

Statut

Non listé

Carboxamide de 2-oxo-1,2-dihydroquinoléine, portant un groupement méthoxy en position 7, une chaîne pentyloxy en position 8 et un bras benzodioxol-5-ylméthyle sur la fonction amide. La molécule n'appartient pas à la famille des cannabinoïdes du chanvre : elle ne possède ni squelette terpénophénolique, ni noyau résorcinol à chaîne alkyle, et se range parmi les outils pharmacologiques de synthèse du système endocannabinoïde.

Les données publiées se limitent à l'animal. La molécule est active par voie orale chez la souris, dans une gamme de doses de l'ordre du milligramme par kilogramme, ce qui suppose une absorption digestive suffisante et une exposition systémique utile. Sa lipophilie calculée est élevée, cohérente avec une bonne diffusion tissulaire. Aucune valeur de biodisponibilité, de demi-vie d'élimination, de volume de distribution ni de liaison aux protéines plasmatiques n'a été publiée, et il n'existe aucune donnée de pharmacocinétique humaine.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour cette molécule. Sa structure comporte plusieurs sites classiquement pris en charge par les monooxygénases hépatiques : un éther méthylique, une chaîne pentyloxy susceptible d'être hydroxylée puis raccourcie, un motif méthylènedioxyphényle et une fonction amide hydrolysable. Ces voies sont plausibles au vu de la structure, mais elles n'ont pas été démontrées expérimentalement et aucun métabolite n'a été caractérisé.

Aucune étude de toxicité réglementaire ni aucune donnée de sécurité chez l'être humain n'a été publiée. Le seul repère disponible est la classification de danger notifiée à l'Agence européenne des produits chimiques, qui range la substance en toxicité aiguë de catégorie 4 par voie orale, avec la mention « nocif en cas d'ingestion » : il s'agit d'un étiquetage de produit chimique de laboratoire, non d'une évaluation pharmacologique. Deux signaux issus de la recherche méritent d'être relevés. D'une part, chez la souris, une administration aiguë augmente des marqueurs de mort cellulaire dans le cortex, notamment l'activation de la kinase JNK, effet qui s'inverse après traitement répété, ce qui traduit un comportement de ligand protéen plutôt qu'un effet stable. D'autre part, l'action stimulante mise en évidence sur les îlots pancréatiques humains et murins, indépendante des récepteurs cannabinoïdes connus et du GPR55, montre que la sélectivité annoncée ne rend pas compte de tous les effets de la molécule. Rien dans la littérature ne permet d'estimer une marge de sécurité chez l'être humain, et aucune exposition humaine n'est justifiable.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule. Elle n'est pas recherchée par les tests urinaires cannabinoïdes, qui visent les métabolites du THC, et ne partage avec eux ni structure ni métabolite. Elle ne figure pas davantage dans les panels consacrés aux cannabinoïdes de synthèse, conçus pour des agonistes des récepteurs CB1 et CB2 et non pour un agoniste inverse sélectif du CB2. En laboratoire, son dosage relèverait des techniques générales de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ; un spectre obtenu en couplage chromatographie gazeuse et spectrométrie de masse est archivé dans les bases spectrales publiques, et le composé possède un identifiant unique de substance attribué par l'agence américaine du médicament, ce qui facilite son suivi documentaire. Aucune méthode médico-légale validée ne lui est consacrée.

1. 1.Iwamura H et al., In vitro and in vivo pharmacological characterization of JTE-907, a novel selective ligand for cannabinoid CB2 receptor, J Pharmacol Exp Ther, 2001 (affinités Ki, sélectivité, activité inverse sur l'AMP cyclique, oedème à la carraghénine)PMID 11160626
2. 2.Raitio KH et al., Synthesis and SAR studies of 2-oxoquinoline derivatives as CB2 receptor inverse agonists, J Med Chem, 2006 (JTE-907 agoniste inverse complet au [35S]GTPγS, comparaison au SR 144528)PMID 16539390
3. 3.Ueda Y et al., Involvement of cannabinoid CB2 receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB2 receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflammation in mice, Eur J Pharmacol, 2005PMID 16153638
4. 4.Ueda Y, Miyagawa N, Wakitani K, Involvement of cannabinoid CB2 receptors in the IgE-mediated triphasic cutaneous reaction in mice, Life Sci, 2007PMID 17055000
5. 5.Salort G, Álvaro-Bartolomé M, García-Sevilla JA, Regulation of cannabinoid CB2 receptor constitutive activity in vivo, repeated treatments with inverse agonists reverse the acute activation of JNK, Psychopharmacology, 2017 (JTE-907 décrit comme ligand protéen)PMID 28127623
6. 6.Ruz-Maldonado I et al., Direct Stimulatory Effects of the CB2 Ligand JTE 907 in Human and Mouse Islets, Cells, 2021 (effet Gq hors cible, indépendant du GPR55)DOI 10.3390/cells10030700
7. 7.PubChem, CID 9867770, identifiants, propriétés calculées et classification GHS notifiée à l'ECHA
8. 8.Wikipedia, JTE-907, fiche de synthèse et références primaires