JD5037

Formule

C₂₇H₂₇Cl₂N₅O₃S

Masse molaire

572.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

66553204

Première description

Conçue chez Jenrin Discovery par Robert J. Chorvat, Jerrold Berbaum, Karen Seriacki et John F. McElroy, qui ont publié la série en 2012 dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. Le programme partait de l'ibipinabant (SLV-319), bloqueur CB1 très sélectif mais fortement pénétrant dans le cerveau, et lui a greffé des fonctions polaires destinées à limiter cette pénétration tout en conservant l'affinité et la sélectivité pour le récepteur. Deux chefs de file en sont issus, JD-5006 et JD-5037. La caractérisation in vivo a paru la même année, en août 2012, dans Cell Metabolism, sous la signature de Joseph Tam, Resat Cinar et de leurs coauteurs du laboratoire de George Kunos au National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est produite ni par le chanvre ni par l'organisme humain, et n'a jamais été isolée d'un produit naturel. Elle a été construite en laboratoire comme candidat médicament contre l'obésité viscérale et ses complications métaboliques, puis n'a jamais dépassé le stade préclinique. Elle circule aujourd'hui comme réactif de recherche, sans usage humain établi.

InChIKey

GTCSIQFTNPTSLO-RPWUZVMVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

JD5037 est un agoniste inverse du récepteur CB1 à restriction périphérique : il se lie au CB1 avec une affinité de 0,35 nanomolaire et plus de 700 fois plus faiblement au CB2, mais sa conception vise surtout à l'empêcher d'atteindre le cerveau. Cette restriction repose sur trois arguments convergents chez la souris : un rapport de concentration cerveau sur plasma inférieur à 2 % après administration unique et voisin de 7 % après traitement prolongé, l'absence d'occupation des récepteurs CB1 cérébraux mesurée par tomographie par émission de positons, et l'inactivité de la molécule dans les tests comportementaux où son parent pénétrant, l'ibipinabant, agit. Chez la souris rendue obèse par l'alimentation, une prise orale de 3 mg/kg par jour pendant quatre semaines réduit le poids, l'adiposité et la stéatose hépatique, et normalise la glycémie comme l'insulinémie. Le mécanisme proposé par Tam et ses coauteurs passe par la levée de la résistance à la leptine : la molécule diminue la sécrétion de leptine par les adipocytes et augmente son élimination rénale, ce qui restaure la sensibilité à l'hormone endogène. L'argument le plus net est négatif : l'effet disparaît chez les souris ob/ob et db/db, privées de leptine ou de son récepteur. La baisse de la prise alimentaire est en outre transitoire, une tolérance s'installant après une quinzaine de jours. Des travaux ultérieurs ont relié ces effets à des relais digestifs, en particulier le CB1 des cellules productrices de ghréline et celui des neurones sensitifs vagaux et splanchniques, sans que la part respective de ces voies soit tranchée. La molécule a été étudiée dans de nombreux autres modèles animaux, dont la consommation d'alcool, les fibroses, l'hypertension pulmonaire et la régénération nerveuse, mais elle n'est jamais entrée en essai clinique : les données humaines manquent entièrement, et aucun bénéfice thérapeutique n'est établi chez l'être humain.

Aucune voie biosynthétique n'existe pour cette molécule : JD5037 est un produit de synthèse organique, sans précurseur végétal ni intermédiaire enzymatique. Le chanvre ne le fabrique pas et il n'apparaît dans aucun profil cannabinoïde naturel. Sa construction reprend le noyau diarylpyrazoline de l'ibipinabant, auquel a été rattaché un fragment amide dérivé de la L-valine ; c'est cette extension polaire qui limite le passage vers le cerveau. Une version marquée à huit atomes de deutérium a été préparée à partir de L-valine deutérée, comme étalon interne d'analyse.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est produite ni par le chanvre ni par l'organisme humain, et n'a jamais été isolée d'un produit naturel. Elle a été construite en laboratoire comme candidat médicament contre l'obésité viscérale et ses complications métaboliques, puis n'a jamais dépassé le stade préclinique. Elle circule aujourd'hui comme réactif de recherche, sans usage humain établi.

Statut

Non listé

Diarylpyrazoline de la lignée de l'ibipinabant : noyau 4,5-dihydro-1H-pyrazole portant un 4-chlorophényle et un phényle, relié par une fonction carboximidamide à un sulfonamide de 4-chlorobenzène, et prolongé par un fragment amide dérivé de la L-valine. C'est cette extension polaire, absente de l'ibipinabant, qui restreint le passage de la barrière hémato-encéphalique. La molécule ne dérive pas du squelette terpénophénolique du cannabis ; elle appartient à la même famille chimique que les bloqueurs CB1 développés dans les années 2000.

Actif par voie orale chez l'animal, en gavage dans les études réglementaires et à 3 mg/kg par jour dans les modèles murins d'obésité. Le trait dominant est la faible exposition cérébrale : rapport cerveau sur plasma inférieur à 2 % après une prise unique, voisin de 7 % après traitement prolongé, sans occupation détectable des récepteurs CB1 du cerveau en imagerie par émission de positons. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont mis en évidence une cinétique non linéaire, la dose la plus élevée conduisant dans les deux espèces à des aires sous la courbe plus basses qu'attendu, ce qui évoque une saturation de l'absorption ou de l'élimination. Chez le chien, un accès libre à la nourriture a multiplié par environ 4,5 l'aire sous la courbe extrapolée à l'infini à la dose de 20 mg/kg, signe que la prise alimentaire favorise l'absorption. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'a été publié.

Le devenir métabolique de JD5037 chez l'être humain n'est pas documenté : ni les isoformes du cytochrome P450 impliquées, ni les métabolites majeurs, ni les voies d'élimination ne figurent dans la littérature accessible, faute d'étude clinique. Un analogue marqué à huit atomes de deutérium a été synthétisé en 2017 par l'équipe de Malliga R. Iyer, explicitement destiné à servir d'étalon interne pour le dosage de la molécule par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse lors d'études d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion chez l'humain ; ces études n'ont pas été publiées. Chez le rat et le chien, seule la cinétique non linéaire observée aux fortes doses renseigne indirectement sur des processus saturables, sans identification des métabolites.

Le dossier préclinique le plus complet est une étude de toxicité à doses répétées par voie orale, chez le rat Sprague-Dawley jusqu'à 34 jours à 10, 40 et 150 mg/kg par jour, et chez le chien Beagle pendant 28 jours à 5, 20 et 75 mg/kg par jour. Chez le rat, l'examen neurocomportemental a relevé une fréquence accrue de comportements stéréotypés et un ralentissement des réponses réflexes et sensorielles, ainsi que, lors des observations quotidiennes, des épisodes sporadiques de baisse d'activité et des convulsions dans les deux sexes, sans relation nette avec la dose. Ce signal nerveux mérite d'être souligné pour une molécule censée rester en périphérie. Chez le chien mâle, la dose la plus élevée s'est accompagnée d'une hyperplasie et d'une inflammation du tissu lymphoïde associé à l'intestin, réversibles après arrêt. Les doses sans effet indésirable observé ont été fixées à 150 mg/kg par jour chez le rat, et à 20 puis 75 mg/kg par jour chez le chien mâle et femelle respectivement. Un second signal est hépatique et va à l'encontre de l'usage envisagé : chez des souris dépourvues du transporteur de phospholipides biliaires MDR2, un traitement oral prolongé a aggravé l'atteinte du foie, avec élévation des transaminases et des phosphatases alcalines, hausse des acides biliaires sériques, fibrose et remodelage des voies biliaires accrus, conduisant les auteurs à appeler à la prudence dans les cholestases. Aucune donnée de sécurité humaine n'existe, la molécule n'ayant jamais été administrée à l'être humain.

Aucune méthode de dépistage de routine ne cible cette molécule : ce n'est pas un produit de consommation, elle ne figure ni dans les panels toxicologiques urinaires ou salivaires courants, ni dans les systèmes d'alerte européens sur les nouvelles substances psychoactives. Les dosages publiés relèvent de la bioanalyse pharmaceutique, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec un analogue octadeutéré comme étalon interne. L'exposition cérébrale, elle, a été évaluée par tomographie par émission de positons avec un radioligand du récepteur CB1. Aucune publication de médecine légale ne lui est consacrée.

1. 1.Chorvat RJ et coll., JD-5006 and JD-5037: peripherally restricted (PR) cannabinoid-1 receptor blockers related to SLV-319 (ibipinabant) as metabolic disorder therapeutics devoid of CNS liabilities, Bioorg Med Chem Lett 2012PMID 22959249
2. 2.Tam J et coll., Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance, Cell Metab 2012;16(2):167-179PMID 22841573
3. 3.Kale VP et coll., Preclinical toxicity evaluation of JD5037, a peripherally restricted CB1 receptor inverse agonist, in rats and dogs for treatment of nonalcoholic steatohepatitis, Regul Toxicol Pharmacol 2019PMID 31580887
4. 4.Chen J et coll., Peripherally Restricted CB1 Receptor Inverse Agonist JD5037 Treatment Exacerbates Liver Injury in MDR2-Deficient Mice, Cells 2024PMID 38994954
5. 5.Iyer MR et coll., Synthesis of octadeuterated JD5037, J Labelled Comp Radiopharm 2017PMID 28545167
6. 6.Cinar R, Iyer MR, Kunos G, The therapeutic potential of second and third generation CB1R antagonists, Pharmacol Ther 2020PMID 31926199
7. 7.Godlewski G et coll., Targeting Peripheral CB1 Receptors Reduces Ethanol Intake via a Gut-Brain Axis, Cell Metab 2019PMID 31105045
8. 8.Onimus O et coll., Inhibition of peripheral CB1 receptors modulates food intake and metabolic efficiency in obesity independently of the gut-brain vagal axis, Br J Pharmacol 2026PMID 42155998
9. 9.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand JD5037 (ligand 10690, données d'affinité CB1)
10. 10.PubChem, composé CID 66553204 (JD-5037), agoniste inverse du récepteur cannabinoïde 1