NADA

Formule

C₂₈H₄₁NO₃

Masse molaire

439.60 g·mol⁻¹

CAS

199875-69-9

PubChem CID

5282105

Première description

Décrit en 2000 par l'équipe de Vincenzo Di Marzo (Bisogno et coll., Biochemical Journal), d'abord comme ligand du récepteur CB1 au sein d'une série de N-acyl-dopamines préparées comme outils pharmacologiques. En 2002, Huang et ses collègues (Proceedings of the National Academy of Sciences) ont mis en évidence sa présence dans le tissu nerveux de mammifère et sa forte activité sur le canal vanilloïde TRPV1, ce qui lui a valu le statut d'endovanilloïde en plus de celui d'endocannabinoïde.

Origine

Molécule endogène des mammifères, totalement absente du chanvre. Elle a été mesurée dans le cerveau de rongeur, avec les concentrations les plus élevées dans le striatum, l'hippocampe et le cervelet, ainsi que dans la substance noire, à des niveaux de l'ordre du picomole par gramme de tissu frais. Les analyses chromatographiques du plasma humain et de cerveau humain post mortem n'y ont pas retrouvé de NADA, si bien que sa pertinence physiologique chez l'humain reste une question ouverte.

InChIKey

MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le NADA appartient aux N-acyl-dopamines, une famille de lipides endogènes située à la frontière entre le système endocannabinoïde et le système vanilloïde. Sur le récepteur CB1, l'affinité mesurée par Bisogno et ses collègues en 2000 reste modérée, avec une constante d'inhibition voisine de 250 nM et une sélectivité d'environ 40 fois vis-à-vis de CB2. L'essentiel de son activité se joue sur le canal TRPV1 : Huang et ses collègues ont montré en 2002 une activation avec une concentration efficace médiane de 40 à 48 nM, comparable à celle de la capsaïcine, ce qui fait du NADA le meilleur candidat connu au titre d'agoniste vanilloïde endogène. Chez la souris, une administration de 1 à 10 mg par kilogramme reproduit la tétrade cannabinoïde classique, associant hypothermie, réduction de la locomotion, catalepsie et analgésie. In vitro, des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et neuroprotectrices ont été décrites sur cultures gliales et neuronales, tandis qu'une cytotoxicité apparaît aux concentrations micromolaires élevées, via TRPV1 et CB2. La littérature reste presque entièrement préclinique : les données humaines manquent, le NADA n'a pas été détecté de façon fiable dans le plasma ou le cerveau humain, et aucune indication thérapeutique n'est établie.

La voie de formation est longtemps restée incertaine. Une conjugaison enzymatique directe entre l'acide arachidonique et la dopamine a été proposée, ainsi qu'un passage par la N-arachidonoyl-tyrosine transformée par la tyrosine hydroxylase puis par la décarboxylase des acides aminés aromatiques. Des travaux publiés en 2024 ont identifié l'enzyme PM20D1 comme capable de condenser la dopamine et l'acide arachidonique en NADA, dans le neurone en culture comme dans le striatum de souris, ce qui fournit la première voie biosynthétique documentée par une enzyme nommée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène des mammifères, totalement absente du chanvre. Elle a été mesurée dans le cerveau de rongeur, avec les concentrations les plus élevées dans le striatum, l'hippocampe et le cervelet, ainsi que dans la substance noire, à des niveaux de l'ordre du picomole par gramme de tissu frais. Les analyses chromatographiques du plasma humain et de cerveau humain post mortem n'y ont pas retrouvé de NADA, si bien que sa pertinence physiologique chez l'humain reste une question ouverte.

Statut

Endogène

Conjugué de la famille des N-acyl-dopamines : amide formé entre l'acide arachidonique et la dopamine. Le NADA partage avec l'anandamide la même chaîne grasse tétra-insaturée en C20, mais porte un noyau catéchol à la place du groupement éthanolamine, ce qui lui donne à la fois un caractère lipidique et un caractère catécholaminergique.

Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'a été établi, faute d'administration documentée chez l'humain. Chez le rongeur, une activité systémique est observée après injection intrapéritonéale dans la gamme de 1 à 10 mg par kilogramme, et l'administration intracérébrale a été employée en recherche pour contourner une disponibilité centrale limitée. Comme les autres amides d'acides gras, le NADA est très lipophile, s'associe fortement aux membranes cellulaires et subit une inactivation enzymatique rapide, ce qui explique le caractère bref de ses effets dans les préparations biologiques.

Deux voies d'inactivation sont documentées. L'hydrolase des amides d'acides gras (FAAH) rompt la liaison amide et libère l'acide arachidonique et la dopamine. La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) méthyle le noyau catéchol et produit un O-méthyl-NADA nettement moins actif sur TRPV1. L'oxydation de la chaîne arachidonique par des cytochromes P450 et par les lipoxygénases est décrite comme une voie mineure. Aucune donnée de métabolisme humain in vivo n'est disponible.

Le profil toxicologique humain est inconnu, aucune exposition n'ayant été documentée. En culture cellulaire, le NADA provoque une mort cellulaire à partir de quelques micromolaires, avec une concentration efficace médiane rapportée autour de 30 µM sur cellules mononucléées du sang périphérique, effet attribué au TRPV1 et au CB2 ; une mort cellulaire indépendante des caspases a été observée sur cellules SH-SY5Y exprimant le TRPV1 humain. Chez le rongeur, les doses actives entraînent hypothermie et réduction de la locomotion, signes attendus d'une activation cannabinoïde centrale. En l'absence de toute évaluation réglementaire de sécurité, aucun usage humain ne peut être envisagé.

La quantification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, appliquée à des extraits lipidiques de tissu nerveux, avec une sensibilité de l'ordre du picomole par gramme de tissu frais. Des dosages immunoenzymatiques ont également été utilisés sur tissu striatal de souris. Il n'existe pas de méthode toxicologique de routine ciblant le NADA : la molécule étant endogène et non classée, elle ne figure pas dans les criblages forensiques usuels.

1. 1.Bisogno T. et coll., N-acyl-dopamines: novel synthetic CB1 cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo, Biochemical Journal, 2000PMID 11042139
2. 2.Huang S.M. et coll., An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002
3. 3.Grabiec U., Dehghani F., N-Arachidonoyl Dopamine: A Novel Endocannabinoid and Endovanilloid with Widespread Physiological and Pharmacological Activities, Cannabis and Cannabinoid Research, 2017PMID 29082315
4. 4.The PM20D1-NADA pathway protects against Parkinson's disease, Cell Death and Differentiation, 2024PMID 39174646
5. 5.PubChem CID 5282105, N-Arachidonoyldopamine, National Library of Medicine