LEA

Formule

C₂₀H₃₇NO₂

Masse molaire

323.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5283446

Première description

Les amides d'éthanolamine d'acides gras ont été isolés et caractérisés dans les tissus de mammifères dès 1965 par Bachur, Masek, Melmon et Udenfriend. Le linoléoyléthanolamide a ensuite été repéré comme l'une des N-acyléthanolamines les plus abondantes du plasma et de l'intestin, mais sa pharmacologie propre n'a été explorée que tardivement: son agonisme sur le récepteur GPR119 a été caractérisé en 2012, et la première étude d'administration répétée chez le rongeur obèse date de 2023.

Origine

Molécule endogène des mammifères, produite dans la plupart des tissus, avec des concentrations plasmatiques et intestinales du même ordre que celles de l'oléoyléthanolamide et nettement supérieures à celles des autres N-acyléthanolamines polyinsaturées. Elle est aussi apportée par l'alimentation, où elle est la N-acyléthanolamine la plus abondante: céréales et produits à base de blé, légumineuses, cacao, café moulu, carotte, oeuf, margarines. La mastication de ces aliments en libère dans la salive. Elle n'appartient pas à la famille des phytocannabinoïdes et ne provient pas de la voie de biosynthèse propre au cannabis.

InChIKey

KQXDGUVSAAQARU-HZJYTTRNSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Congénère à chaîne C18:2 de l'anandamide, le linoléoyléthanolamide illustre la frontière entre endocannabinoïdes vrais et médiateurs simplement apparentés. Les mesures de liaison sur membranes cérébrales le classent comme inactif sur le récepteur CB1, son affinité restant plusieurs ordres de grandeur au-delà de celle de l'anandamide, et aucune activité CB2 pertinente ne lui est reconnue. Son activité passe donc par d'autres cibles: agonisme sur le récepteur GPR119 des cellules entéroendocrines, où il figure parmi les lipides endogènes les plus puissants aux côtés de l'oléoyléthanolamide et où son taux intestinal augmente fortement après un repas; activation du récepteur nucléaire PPAR-alpha, puisque le blocage de ce récepteur supprime l'effet anorexigène observé chez le rongeur; activation puis désensibilisation du canal TRPV1. Chez l'humain, les concentrations plasmatiques sont plus élevées en cas de surpoids et corrèlent avec le cholestérol et les triglycérides, ce qui en fait pour l'instant un marqueur plutôt qu'un traitement. La seule étude d'administration répétée, menée chez le rat rendu obèse par un régime gras, rapporte une moindre prise de poids, une baisse des triglycérides, du cholestérol, de l'interleukine 6 et du TNF alpha, sans correction de la stéatose hépatique. Les données humaines d'efficacité et de sécurité manquent entièrement.

Synthèse membranaire à la demande: une N-acyltransférase transfère un résidu linoléoyle sur la phosphatidyléthanolamine pour former la N-linoléoyl-phosphatidyléthanolamine, que la NAPE-PLD hydrolyse ensuite en linoléoyléthanolamide. La disponibilité du précurseur dépend directement de l'apport alimentaire en acide linoléique, si bien que les taux tissulaires suivent la composition en acides gras du régime. La dégradation revient principalement à la FAAH, plus marginalement à la NAAA.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène des mammifères, produite dans la plupart des tissus, avec des concentrations plasmatiques et intestinales du même ordre que celles de l'oléoyléthanolamide et nettement supérieures à celles des autres N-acyléthanolamines polyinsaturées. Elle est aussi apportée par l'alimentation, où elle est la N-acyléthanolamine la plus abondante: céréales et produits à base de blé, légumineuses, cacao, café moulu, carotte, oeuf, margarines. La mastication de ces aliments en libère dans la salive. Elle n'appartient pas à la famille des phytocannabinoïdes et ne provient pas de la voie de biosynthèse propre au cannabis.

Statut

Endogène

N-acyléthanolamine (NAE) à chaîne C18:2 n-6, amide de l'acide linoléique et de l'éthanolamine, congénère direct de l'anandamide au sein de l'endocannabinoïdome.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée. Comme les autres N-acyléthanolamines, la molécule est très lipophile, circule liée aux protéines plasmatiques et présente une demi-vie courte, l'hydrolyse par la FAAH intestinale et hépatique limitant fortement l'exposition systémique après ingestion. Les travaux précliniques disponibles recourent à la voie intrapéritonéale plutôt qu'orale, ce qui contourne cet effet de premier passage et interdit d'extrapoler à un usage alimentaire.

La voie de dégradation principale est l'hydrolyse de la liaison amide en acide linoléique et éthanolamine, catalysée par la FAAH; la NAAA, qui préfère nettement le palmitoyléthanolamide, n'y contribue que de façon secondaire. L'acide linoléique libéré rejoint le métabolisme lipidique ordinaire. Parce que la FAAH dégrade également l'anandamide, une charge en linoléoyléthanolamide entre en compétition pour l'enzyme et peut relever transitoirement les taux d'anandamide, effet décrit sous le nom d'entourage.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe pour la molécule administrée. Chez le rat rendu obèse par un régime gras, une administration intrapéritonéale répétée pendant deux semaines n'a pas donné lieu à un signal de toxicité rapporté et a même abaissé les transaminases plasmatiques, mais la stéatose hépatique n'a pas régressé et les enzymes lipogéniques sont restées activées. L'exposition alimentaire à cette molécule est ancienne et large, ce qui ne présume en rien de la sécurité d'une forme concentrée. Aucun profil d'effets indésirables, d'interactions médicamenteuses ou de seuil de tolérance n'est établi.

La quantification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, le plus souvent sur plasma ou sérum, avec des étalons internes marqués aux isotopes stables; c'est la méthode de référence pour l'ensemble des N-acyléthanolamines, dont les concentrations circulantes se situent dans la gamme nanomolaire. Il n'existe aucun test toxicologique ou de dépistage ciblant cette molécule, qui n'a pas de statut de substance contrôlée, et sa présence dans un échantillon biologique n'a pas de portée médico-légale puisqu'elle est à la fois endogène et alimentaire.

1. 1.Sheskin T, Hanus L, Slager J, Vogel Z, Mechoulam R. Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor. J Med Chem 1997 (table des N-acyléthanolamines: l'éthanolamide 18:2 n-6 est classé inactif sur CB1).PMID 9057852
2. 2.Syed SK et al. Regulation of GPR119 receptor activity with endocannabinoid-like lipids. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012 (OEA, palmitoléoyléthanolamine et LEA sont les agonistes endogènes les plus puissants; les taux intestinaux de LEA montent fortement après réalimentation).
3. 3.Tovar R, de Ceglia M et al. Administration of linoleoylethanolamide reduced weight gain, dyslipidemia and inflammation associated with high-fat-diet-induced obesity. Nutrients 2023 (LEA plasmatique élevé chez les personnes en surpoids; étude d'administration répétée chez le rat obèse).PMID 37892524
4. 4.Sihag J, Di Marzo V. (Wh)olistic endocannabinoidome-microbiome-axis modulation through diet. PMC 2022 (cibles du LEA: GPR119, TRPV1, possiblement PPAR-alpha et GPR55; dégradation FAAH et NAAA; dépendance à l'apport en acide linoléique).
5. 5.De Luca L et al. Food database of N-acyl-phosphatidylethanolamines, N-acylethanolamines and endocannabinoids. Food Chemistry 2019 (teneurs alimentaires en LEA et voies NAPE-PLD, FAAH, NAAA).
6. 6.Bachur NR, Masek K, Melmon KL, Udenfriend S. Fatty acid amides of ethanolamine in mammalian tissues. J Biol Chem 1965 (isolement et caractérisation des N-acyléthanolamines tissulaires).PMID 14284696
7. 7.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (texte consolidé, Légifrance).