EPEA.Eicosapentaénoyléthanolamide

L'EPEA est le congénère oméga-3 de l'anandamide : même tête éthanolamide, mais une chaîne eicosapentaénoyle à cinq doubles liaisons issue de l'EPA. Sa pharmacologie a été établie sur membranes et lignées cellulaires : agoniste partiel de CB1 et de CB2, avec une affinité franchement inférieure à celle de l'anandamide et un effet maximal partiel en test de couplage aux protéines G, le CB1 étant mesuré sur membranes de cerveau de souris et le CB2 sur récepteur humain exprimé en cellules CHO (Brown 2010). L'écart considérable entre les Ki mesurés avec et sans inhibiteur d'hydrolases, 55 nM contre 2000 nM à CB1, indique que la molécule est hydrolysée très vite par la FAAH, ce qui borne sa durée d'action et complique l'interprétation des tests de liaison. Elle active par ailleurs le canal TRPA1, sans effet significatif sur TRPV1 (Abate 2025). Les effets antiprolifératifs rapportés sur lignées de cancer de la prostate s'observent à des concentrations qui ne coïncident pas avec son activité sur CB1 ou CB2, ce qui oriente vers des mécanismes indépendants des récepteurs cannabinoïdes, impliquant notamment les époxydes formés par les cytochromes P450 (McDougle 2017). Aucun essai clinique n'a évalué l'EPEA : les données humaines manquent, et rien dans la littérature ne permet de lui attribuer un bénéfice thérapeutique.

Provenance

Molécule endogène, absente du cannabis. L'EPEA est produite par les tissus animaux à partir de l'acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3), un acide gras oméga-3 apporté par les poissons gras et les huiles marines. Ses concentrations tissulaires suivent l'apport alimentaire : chez le rongeur, un régime enrichi en huile de poisson augmente l'EPEA dans le plasma, l'iléon et le tissu adipeux, et l'épargne de la baisse hépatique observée pour la plupart des autres N-acyléthanolamines. Elle a été mesurée dans le cerveau, le foie et l'intestin grêle, ainsi que dans des adipocytes en culture.

Première description

Les éthanolamides de la série oméga-3, dont celui de l'acide eicosapentaénoïque, figurent dès 1997 dans l'étude de relation structure activité de Sheskin, Hanus, Slager, Vogel et Mechoulam sur les analogues de l'anandamide, qui conclut que les dérivés n-3 sont inactifs ou moins actifs que leurs homologues n-6. La présence endogène de l'EPEA dans les tissus de mammifère et sa dépendance à l'apport alimentaire en EPA sont documentées en 2008 par Artmann et ses collègues (Copenhague, Danemark). La caractérisation pharmacologique comme agoniste partiel de CB1 et de CB2 date de 2010, avec les travaux de Brown et de son équipe à Aberdeen sur lignées de cancer de la prostate.

L'EPEA emprunte la voie des N-acylphosphatidyléthanolamines, la même que l'anandamide. Une N-acyltransférase transfère un résidu eicosapentaénoyle depuis un phospholipide membranaire vers la fonction amine d'une phosphatidyléthanolamine, ce qui forme une NAPE ; une phospholipase D spécifique (NAPE-PLD), ou des voies alternatives passant par des intermédiaires lyso, libère ensuite l'éthanolamide. La quantité produite dépend directement de la proportion d'EPA estérifié dans les phospholipides membranaires, donc de l'alimentation, ce qui fait de l'EPEA un médiateur dont le niveau est piloté par le substrat plutôt que par une régulation enzymatique dédiée.

Union européenne

Aucune inscription aux conventions internationales de 1961 et de 1971, aucune évaluation par le comité OMS d'experts de la pharmacodépendance, aucune notification au système d'alerte précoce de l'Union européenne géré par l'EUDA (ex OEDT). Les États membres traitent l'EPEA comme un métabolite lipidique endogène et non comme une substance contrôlée. Un usage commercial hors recherche relèverait des cadres alimentaire ou cosmétique de l'Union, pas du droit des stupéfiants.

France

L'EPEA est un lipide endogène, produit par l'organisme à partir des oméga-3 alimentaires. Elle n'est nommée dans aucun arrêté de classement des stupéfiants ou des psychotropes en France. Elle n'est pas davantage saisie par la clause générique de l'annexe III de l'arrêté du 22 février 1990, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers, leurs sels ainsi que les sels des dérivés précités : l'EPEA n'est ni un tétrahydrocannabinol ni un dérivé de ce type, c'est l'amide d'un acide gras. Elle est donc non classée, et sa présence naturelle dans les tissus comme dans les aliments riches en EPA n'emporte aucune conséquence réglementaire. La mise sur le marché d'un produit contenant de l'EPEA isolée relèverait du droit alimentaire ou du droit des cosmétiques selon l'usage revendiqué, et non de la réglementation des stupéfiants.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Endocannabinoïde ou apparenté › Endocannabinoïdome

Vérification

Chaque donnée de la fiche a été vérifiée contre ses sources primaires le 20 octobre 2026.

Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

N-acyléthanolamine (NAE) polyinsaturée de série oméga-3 : amide formé entre l'acide eicosapentaénoïque (20:5 n-3) et l'éthanolamine. Analogue direct de l'anandamide, dont elle ne diffère que par la chaîne grasse, eicosapentaénoyle au lieu d'arachidonoyle.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée. Chez le rongeur, les concentrations plasmatiques et tissulaires d'EPEA dépendent de l'apport alimentaire en EPA : un régime enrichi en huile de poisson les augmente dans le plasma, l'iléon et le tissu adipeux, alors que la plupart des autres N-acyléthanolamines hépatiques diminuent. Comme les autres NAE, la molécule est très lipophile, se distribue dans les membranes et n'est pas stockée, mais produite à la demande. Sa durée d'action fonctionnelle est courte du fait d'une hydrolyse enzymatique rapide, effet mis en évidence par le gain d'affinité apparente obtenu lorsque les hydrolases sont bloquées.

L'inactivation principale passe par la FAAH, qui coupe l'amide en acide eicosapentaénoïque et éthanolamine : le blocage des hydrolases par le PMSF multiplie l'affinité apparente pour CB1, de 2000 nM à 55 nM, et renforce l'effet antiprolifératif observé sur cellules LNCaP (Brown 2010). Les N-acyléthanolamines sont également dégradées en compartiment lysosomal par la NAAA, qui opère en milieu acide. Une voie oxydative coexiste : les époxygénases à cytochrome P450, dont le CYP2J2 humain, convertissent l'EPEA en époxydes (EEQ-EA), le régioisomère 17,18-EEQ-EA étant l'espèce prédominante (McDougle 2017). Ces époxydes sont ensuite ouverts par les époxyde hydrolases et hydrolysés par la FAAH.

Aucune donnée de toxicologie humaine. L'EPEA est un constituant endogène normal des tissus de mammifère, présent à l'état de traces et modulé par l'alimentation, ce qui rend improbable une toxicité intrinsèque aux niveaux physiologiques. Aucun cas d'intoxication, aucun signalement de mésusage et aucun potentiel d'abus documenté ; l'activité partielle et faible sur CB1 ne laisse pas attendre d'effet psychotrope. Les concentrations employées dans les travaux in vitro, de l'ordre du micromolaire, dépassent très largement les niveaux tissulaires physiologiques et ne préjugent en rien de ce qui se produirait chez l'être humain. Les effets d'une supplémentation en EPEA isolée n'ont jamais été évalués, chez le sujet sain comme chez le patient.

Quantification par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS et UPLC-MS/MS), au sein des panels lipidomiques qui dosent conjointement endocannabinoïdes, N-acyléthanolamines et oxylipines dans le plasma et les tissus, avec étalons internes deutérés. Les époxydes EEQ-EA se mesurent par les mêmes approches. Il s'agit d'un usage strictement scientifique : l'EPEA étant endogène et non contrôlée, elle ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale ni d'aucun test de dépistage routinier.

1. 1Brown I. et coll., Cannabinoid receptor-dependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in prostate cancer cell lines, Carcinogenesis 2010 (nouvel onglet)PMID 20660502
2. 2Artmann A. et coll., Influence of dietary fatty acids on endocannabinoid and N-acylethanolamine levels in rat brain, liver and small intestine, Biochim Biophys Acta 2008 (nouvel onglet)PMID 18316044
3. 3Sheskin T., Hanus L., Slager J., Vogel Z., Mechoulam R., Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor, J Med Chem 1997 (nouvel onglet)PMID 9057852
4. 4Abate A. et coll., Polyunsaturated fatty acids and their endocannabinoid-related metabolites activity at human TRPV1 and TRPA1 ion channels expressed in HEK-293 cells, PeerJ 2025 (nouvel onglet)PMID 40151457
5. 5McDougle D.R. et coll., Anti-inflammatory ω-3 endocannabinoid epoxides, PNAS 2017 (voie CYP450, EEQ-EA, 17,18-EEQ-EA) (nouvel onglet)PMID 28687674
6. 6PubChem CID 5283450, N-eicosapentaenoylethanolamine (formule et identifiants) (nouvel onglet)

SMILES

CC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)NCCO

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.