EPEA

Formule

C₂₂H₃₅NO₂

Masse molaire

345.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

87172187

Première description

Les éthanolamides de la série oméga-3, dont celui de l'acide eicosapentaénoïque, figurent dès 1997 dans l'étude de relation structure activité de Sheskin, Hanus, Slager, Vogel et Mechoulam sur les analogues de l'anandamide, qui conclut que les dérivés n-3 sont inactifs ou moins actifs que leurs homologues n-6. La présence endogène de l'EPEA dans les tissus de mammifère et sa dépendance à l'apport alimentaire en EPA sont documentées en 2008 par Artmann et ses collègues (Copenhague, Danemark). La caractérisation pharmacologique comme agoniste partiel de CB1 et de CB2 date de 2010, avec les travaux de Brown et de son équipe à Aberdeen sur lignées de cancer de la prostate.

Origine

Molécule endogène, absente du cannabis. L'EPEA est produite par les tissus animaux à partir de l'acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3), un acide gras oméga-3 apporté par les poissons gras et les huiles marines. Ses concentrations tissulaires suivent l'apport alimentaire : chez le rongeur, un régime enrichi en huile de poisson augmente l'EPEA dans le plasma, l'iléon et le tissu adipeux, et l'épargne de la baisse hépatique observée pour la plupart des autres N-acyléthanolamines. Elle a été mesurée dans le cerveau, le foie et l'intestin grêle, ainsi que dans des adipocytes en culture.

InChIKey

HCBYYVTYBQVKDL-METXMMQOSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'EPEA est le congénère oméga-3 de l'anandamide : même tête éthanolamide, mais une chaîne eicosapentaénoyle à cinq doubles liaisons issue de l'EPA. Sa pharmacologie a été établie sur membranes et lignées cellulaires : agoniste partiel de CB1 et de CB2, avec une affinité franchement inférieure à celle de l'anandamide et un effet maximal partiel en test de couplage aux protéines G. L'écart considérable entre les Ki mesurés avec et sans inhibiteur d'hydrolases indique que la molécule est hydrolysée très vite par la FAAH, ce qui borne sa durée d'action et complique l'interprétation des tests de liaison. Elle active par ailleurs le canal TRPA1 et laisse TRPV1 pratiquement indifférent. Les effets antiprolifératifs rapportés sur lignées de cancer de la prostate et du sein s'observent à des concentrations qui ne coïncident pas avec son activité sur CB1 ou CB2, ce qui oriente vers des mécanismes indépendants des récepteurs cannabinoïdes, impliquant les MAP kinases et les époxydes formés par les cytochromes P450. Aucun essai clinique n'a évalué l'EPEA : les données humaines manquent, et rien dans la littérature ne permet de lui attribuer un bénéfice thérapeutique.

L'EPEA emprunte la voie des N-acylphosphatidyléthanolamines, la même que l'anandamide. Une N-acyltransférase transfère un résidu eicosapentaénoyle depuis un phospholipide membranaire vers la fonction amine d'une phosphatidyléthanolamine, ce qui forme une NAPE ; une phospholipase D spécifique (NAPE-PLD), ou des voies alternatives passant par des intermédiaires lyso, libère ensuite l'éthanolamide. La quantité produite dépend directement de la proportion d'EPA estérifié dans les phospholipides membranaires, donc de l'alimentation, ce qui fait de l'EPEA un médiateur dont le niveau est piloté par le substrat plutôt que par une régulation enzymatique dédiée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène, absente du cannabis. L'EPEA est produite par les tissus animaux à partir de l'acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3), un acide gras oméga-3 apporté par les poissons gras et les huiles marines. Ses concentrations tissulaires suivent l'apport alimentaire : chez le rongeur, un régime enrichi en huile de poisson augmente l'EPEA dans le plasma, l'iléon et le tissu adipeux, et l'épargne de la baisse hépatique observée pour la plupart des autres N-acyléthanolamines. Elle a été mesurée dans le cerveau, le foie et l'intestin grêle, ainsi que dans des adipocytes en culture.

Statut

Endogène

N-acyléthanolamine (NAE) polyinsaturée de série oméga-3 : amide formé entre l'acide eicosapentaénoïque (20:5 n-3) et l'éthanolamine. Analogue direct de l'anandamide, dont elle ne diffère que par la chaîne grasse, eicosapentaénoyle au lieu d'arachidonoyle.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée. Chez le rongeur, les concentrations plasmatiques et tissulaires d'EPEA dépendent de l'apport alimentaire en EPA : un régime enrichi en huile de poisson les augmente dans le plasma, l'iléon et le tissu adipeux, alors que la plupart des autres N-acyléthanolamines hépatiques diminuent. Comme les autres NAE, la molécule est très lipophile, se distribue dans les membranes et n'est pas stockée, mais produite à la demande. Sa durée d'action fonctionnelle est courte du fait d'une hydrolyse enzymatique rapide, effet mis en évidence par le gain d'affinité apparente obtenu lorsque les hydrolases sont bloquées.

L'inactivation principale passe par la FAAH, qui coupe l'amide en acide eicosapentaénoïque et éthanolamine : le blocage des hydrolases par le PMSF ou par un inhibiteur sélectif de la FAAH multiplie l'affinité apparente pour CB1 et renforce l'effet antiprolifératif observé sur cellules LNCaP. Les N-acyléthanolamines sont également dégradées en compartiment lysosomal par la NAAA, qui opère en milieu acide. Une voie oxydative coexiste : les époxygénases à cytochrome P450, dont le CYP2J2 humain et des microsomes de cerveau de rat, convertissent l'EPEA en époxydes (EEQ-EA), le régioisomère 17,18-EEQ-EA étant l'espèce prédominante, détectée dans le cerveau de rat et dans des cellules microgliales BV-2 stimulées. Ces époxydes sont ensuite ouverts par les époxyde hydrolases et hydrolysés par la FAAH.

Aucune donnée de toxicologie humaine. L'EPEA est un constituant endogène normal des tissus de mammifère, présent à l'état de traces et modulé par l'alimentation, ce qui rend improbable une toxicité intrinsèque aux niveaux physiologiques. Aucun cas d'intoxication, aucun signalement de mésusage et aucun potentiel d'abus documenté ; l'activité partielle et faible sur CB1 ne laisse pas attendre d'effet psychotrope. Les concentrations employées dans les travaux in vitro, de l'ordre du micromolaire, dépassent très largement les niveaux tissulaires physiologiques et ne préjugent en rien de ce qui se produirait chez l'être humain. Les effets d'une supplémentation en EPEA isolée n'ont jamais été évalués, chez le sujet sain comme chez le patient.

Quantification par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS et UPLC-MS/MS), au sein des panels lipidomiques qui dosent conjointement endocannabinoïdes, N-acyléthanolamines et oxylipines dans le plasma et les tissus, avec étalons internes deutérés. Les époxydes EEQ-EA se mesurent par les mêmes approches. Il s'agit d'un usage strictement scientifique : l'EPEA étant endogène et non contrôlée, elle ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale ni d'aucun test de dépistage routinier.

1. 1.Brown I. et al., Cannabinoid receptor-dependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in prostate cancer cell lines, Carcinogenesis 2010 (Ki et CE50 CB1/CB2 de l'EPEA)
2. 2.Artmann A. et al., Influence of dietary fatty acids on endocannabinoid and N-acylethanolamine levels in rat brain, liver and small intestine, Biochim Biophys Acta 2008PMID 18316044
3. 3.Sheskin T., Hanus L., Slager J., Vogel Z., Mechoulam R., Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor, J Med Chem 1997PMID 9057852
4. 4.Abate G. et al., Polyunsaturated fatty acids and their endocannabinoid-related metabolites activity at human TRPV1 and TRPA1 ion channels expressed in HEK-293 cells, PeerJ 2025DOI 10.7717/peerj.19125
5. 5.Anti-Tumorigenic Properties of Omega-3 Endocannabinoid Epoxides (voie CYP450, EEQ-EA, 17,18-EEQ-EA)
6. 6.PubChem CID 87172187, N-eicosapentaenoylethanolamine (formule et identifiants)