DHEA-EA

Formule

C₂₄H₃₇NO₂

Masse molaire

371.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5283451

Première description

Identifiée en 1999 par Bisogno et ses collègues dans la rétine bovine, en même temps que l'anandamide, puis retrouvée dans le cerveau de mammifère. Le nom de synaptamide a été proposé en 2011 par l'équipe de Hee-Yong Kim, qui a décrit son activité synaptogène sur les neurones hippocampiques. Sa cible propre, le récepteur d'adhésion GPR110 (ADGRF1), a été identifiée en 2016 par Lee et ses collègues, faisant de cette molécule le premier ligand endogène de petite taille connu pour un récepteur de cette famille.

Origine

Molécule endogène des mammifères, y compris de l'espèce humaine. Elle n'existe pas dans le cannabis et ne dérive d'aucun phytocannabinoïde : elle provient de l'acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras oméga-3 d'origine alimentaire apporté surtout par les poissons gras et les huiles marines. Les concentrations plasmatiques augmentent chez des volontaires supplémentés en huile de poisson, ce qui en fait un marqueur indirect de l'apport en DHA. À ne pas confondre avec la DHEA hormonale, la déhydroépiandrostérone, un stéroïde surrénalien qui ne partage avec elle ni structure, ni voie de formation, ni pharmacologie : seul le sigle est proche.

InChIKey

GEEHOLRSGZPBSM-KUBAVDMBSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Cousin oméga-3 de l'anandamide, ce N-acyléthanolamide se distingue par une cible qui n'appartient pas au système cannabinoïde classique : le récepteur d'adhésion GPR110 (ADGRF1), dont il a été reconnu en 2016 comme le premier ligand endogène de petite taille. La liaison au domaine GAIN active une voie Gαs, élève l'AMPc et recrute la PKA, mécanisme auquel sont rattachés les effets de neuritogenèse, de synaptogenèse et de frein de la translocation nucléaire de NF-κB décrits sur cellules et chez la souris. L'activité cannabinoïde existe mais reste secondaire : l'affinité mesurée sur membranes de cerveau de souris est de l'ordre de 633 nM pour CB1 et de 3843 nM pour CB2, très loin des puissances nanomolaires relevées sur GPR110, et plusieurs effets attribués à la molécule persistent lorsque CB1 et CB2 sont bloqués. Un travail chez la souris montre néanmoins une élévation du seuil convulsif supprimée par un antagoniste CB1, ce qui confirme une contribution cannabinoïde authentique quoique mineure. L'inactivation passe par la FAAH et par des oxygénations COX-2 et lipoxygénase produisant des métabolites eux-mêmes actifs sur les macrophages. Les données humaines manquent : aucune étude d'administration, aucun essai clinique, et les concentrations circulantes n'ont été suivies que comme reflet de l'apport alimentaire en DHA. Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi.

Formation par la voie classique des N-acyléthanolamides : un résidu de DHA porté par un phospholipide est transféré sur la phosphatidyléthanolamine par une N-acyltransférase, ce qui produit la N-docosahexaénoyl-phosphatidyléthanolamine, précurseur ensuite hydrolysé par la NAPE-phospholipase D pour libérer l'éthanolamide. Des voies alternatives indépendantes de la NAPE-PLD ont été décrites pour cette famille de lipides. La disponibilité en DHA alimentaire gouverne directement les quantités formées dans les tissus.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène des mammifères, y compris de l'espèce humaine. Elle n'existe pas dans le cannabis et ne dérive d'aucun phytocannabinoïde : elle provient de l'acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras oméga-3 d'origine alimentaire apporté surtout par les poissons gras et les huiles marines. Les concentrations plasmatiques augmentent chez des volontaires supplémentés en huile de poisson, ce qui en fait un marqueur indirect de l'apport en DHA. À ne pas confondre avec la DHEA hormonale, la déhydroépiandrostérone, un stéroïde surrénalien qui ne partage avec elle ni structure, ni voie de formation, ni pharmacologie : seul le sigle est proche.

Statut

Endogène

N-acyléthanolamide (NAE) de la série oméga-3 : amide formé entre l'acide docosahexaénoïque (22:6 n-3) et l'éthanolamine. Congénère direct de l'anandamide, dont il diffère par une chaîne acyle de 22 carbones portant six doubles liaisons cis au lieu de 20 carbones et quatre insaturations.

Les données proviennent presque exclusivement du rongeur. Après administration intrapéritonéale chez la souris, la molécule est retrouvée dans le plasma et dans le cerveau, ce qui indique un passage de la barrière hématoencéphalique. Chez l'être humain, aucune étude d'administration n'existe : seules les variations des taux plasmatiques endogènes ont été suivies, ces taux augmentant nettement sous supplémentation alimentaire en DHA. Biodisponibilité orale, demi-vie et paramètres d'exposition ne sont pas établis chez l'être humain.

Inactivation principalement assurée par la FAAH, l'amide hydrolase des acides gras, qui coupe la liaison amide et libère du DHA et de l'éthanolamine, avec une efficacité inférieure à celle observée pour l'anandamide. Des voies oxydatives complètent cette dégradation : la COX-2 conduit à des dérivés 13-hydroxy et 16-hydroxy, tandis que les lipoxygénases produisent notamment un dérivé 17-hydroxy, des composés dihydroxylés et un époxyde hydroxylé. Plusieurs de ces métabolites oxygénés possèdent leur propre activité immunomodulatrice sur les macrophages, si bien que le devenir métabolique ne se réduit pas à une simple élimination.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'est publiée et les données humaines manquent totalement. Les travaux chez le rongeur reposent sur des administrations intrapéritonéales répétées sans mortalité ni toxicité rapportée, mais ces publications visent l'efficacité et ne constituent pas une évaluation de sécurité. S'agissant d'un métabolite endogène issu d'un acide gras alimentaire courant, aucun signal de dépendance, d'intoxication aiguë ou d'effet psychoactif n'a été décrit dans la littérature. Le profil de risque d'une administration exogène chez l'être humain reste inconnu.

Le dosage se fait dans le plasma, le cerveau et les tissus par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, après extraction lipidique et ajout d'un étalon interne deutéré, méthode usuelle de la lipidomique des N-acyléthanolamides. La chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse avait servi lors de la caractérisation initiale dans la rétine. Aucun dépistage toxicologique ni contrôle antidopage ne recherche cette molécule, puisqu'elle est endogène et non classée.

1. 1.Bisogno T. et al., Biosynthesis and inactivation of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) and N-docosahexaenoylethanolamine in bovine retina, Archives of Biochemistry and Biophysics, 1999PMID 10577359
2. 2.Kim H.-Y., Spector A.A., Xiong Z.-M., A synaptogenic amide N-docosahexaenoylethanolamide promotes hippocampal development, Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2011PMID 21810478
3. 3.Lee J.-W. et al., Orphan GPR110 (ADGRF1) targeted by N-docosahexaenoylethanolamine in development of neurons and cognitive function, Nature Communications, 2016
4. 4.Park T. et al., GPR110 (ADGRF1) mediates anti-inflammatory effects of N-docosahexaenoylethanolamine, Journal of Neuroinflammation (PMC6858791)
5. 5.Brown I. et al., Cannabinoid receptor-dependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in prostate cancer cell lines (affinités CB1 et CB2 du DHEA), PMC2930808
6. 6.Ghanbari M.-M., Gharibi Loron A., Sayyah M., The omega-3 endocannabinoid docosahexaenoyl ethanolamide reduces seizure susceptibility in mice by activating cannabinoid type 1 receptors, Brain Research Bulletin, 2021PMID 33581310
7. 7.PubChem CID 5283451, Synaptamide (identifiants, formule, InChIKey)