DHEA-EA.Docosahexaénoyléthanolamide

Cousin oméga-3 de l'anandamide, ce N-acyléthanolamide se distingue par une cible qui n'appartient pas au système cannabinoïde classique : le récepteur d'adhésion GPR110 (ADGRF1), identifié en 2016 comme récepteur du docosahexaénoyléthanolamide. Son activation met en jeu une voie Gαs, élève l'AMPc et recrute la PKA, mécanisme auquel sont rattachés les effets de neuritogenèse, de synaptogenèse et de frein de la translocation nucléaire de NF-κB décrits sur cellules et chez la souris (Lee 2016 ; Park 2019). L'activité cannabinoïde existe mais reste secondaire : l'affinité est de 633 nM pour le CB1 sur membranes de cerveau de souris et de 3843 nM pour le CB2 humain, très loin des puissances nanomolaires relevées sur GPR110, et plusieurs effets attribués à la molécule persistent lorsque CB1 et CB2 sont bloqués (Brown 2010). Un travail chez la souris montre néanmoins une élévation du seuil convulsif supprimée par un antagoniste CB1, ce qui confirme une contribution cannabinoïde authentique quoique mineure (Ghanbari 2021). L'inactivation passe par la FAAH et par des oxygénations COX-2 et lipoxygénase produisant des métabolites eux-mêmes actifs sur les macrophages (Yang 2011 ; de Bus 2019). Les données humaines manquent : aucune étude d'administration, aucun essai clinique, la molécule n'ayant été documentée chez l'être humain que par sa présence endogène, notamment dans le lait maternel (Smith 2018). Aucun bénéfice thérapeutique n'est établi.

Provenance

Molécule endogène des mammifères, y compris de l'espèce humaine : elle a été détectée dans le lait maternel humain (Smith 2018). Elle n'existe pas dans le cannabis et ne dérive d'aucun phytocannabinoïde : elle provient de l'acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras oméga-3 d'origine alimentaire apporté surtout par les poissons gras et les huiles marines. Chez le rat, l'apport alimentaire en graisses modifie les taux tissulaires de N-acyléthanolamines, un régime enrichi en huile de poisson épargnant précisément le docosahexaénoyléthanolamide et l'EPEA de la baisse hépatique observée pour les autres (Artmann 2008). À ne pas confondre avec la DHEA hormonale, la déhydroépiandrostérone, un stéroïde surrénalien qui ne partage avec elle ni structure, ni voie de formation, ni pharmacologie : seul le sigle est proche.

Première description

Identifiée en 1999 par Bisogno et ses collègues dans la rétine bovine, en même temps que l'anandamide, puis retrouvée dans le cerveau de mammifère. Le nom de synaptamide a été proposé en 2011 par l'équipe de Hee-Yong Kim, qui a décrit son activité synaptogène sur les neurones hippocampiques. Sa cible propre, le récepteur d'adhésion GPR110 (ADGRF1), a été identifiée en 2016 par Lee et ses collègues.

Formation par la voie classique des N-acyléthanolamides : un résidu de DHA porté par un phospholipide est transféré sur la phosphatidyléthanolamine par une N-acyltransférase, ce qui produit la N-docosahexaénoyl-phosphatidyléthanolamine, précurseur ensuite hydrolysé par la NAPE-phospholipase D pour libérer l'éthanolamide. Des voies alternatives indépendantes de la NAPE-PLD ont été décrites pour cette famille de lipides. La disponibilité en DHA alimentaire gouverne directement les quantités formées dans les tissus.

Union européenne

Aucun classement international : la molécule ne figure ni dans les conventions des Nations unies de 1961 et 1971, ni dans les listes de l'EUDA, ex-OEDT, consacrées aux nouvelles substances psychoactives. Elle circule dans l'Union européenne comme réactif de laboratoire et comme étalon analytique. Toute commercialisation destinée à l'être humain resterait soumise, selon la revendication portée, au règlement sur les nouveaux aliments ou à la réglementation du médicament.

France

Substance endogène, produite naturellement par l'organisme humain à partir d'un acide gras alimentaire. Elle n'est nommée dans aucun arrêté français de classement des stupéfiants ou des psychotropes, et elle n'est pas non plus atteinte par la clause générique de l'arrêté du 22 février 1990, annexe III, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, éthers, sels et les sels de ces dérivés : ce composé n'est ni un tétrahydrocannabinol ni un dérivé de tétrahydrocannabinol. Son statut est donc celui d'une molécule non classée, ni nommément ni par clause. Une mise sur le marché comme ingrédient alimentaire ou comme complément relèverait en revanche du règlement européen sur les nouveaux aliments et de l'évaluation nationale correspondante, cadre dans lequel aucune autorisation spécifique n'est connue.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Endocannabinoïde ou apparenté › Endocannabinoïdome

Vérification

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Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

N-acyléthanolamide (NAE) de la série oméga-3 : amide formé entre l'acide docosahexaénoïque (22:6 n-3) et l'éthanolamine. Congénère direct de l'anandamide, dont il diffère par une chaîne acyle de 22 carbones portant six doubles liaisons cis au lieu de 20 carbones et quatre insaturations.

Les données proviennent presque exclusivement du rongeur. Après administration intrapéritonéale chez la souris, la molécule est retrouvée dans le plasma et dans le cerveau, ce qui indique un passage de la barrière hématoencéphalique. Chez l'être humain, aucune étude d'administration n'existe, et aucune donnée de biodisponibilité orale, de demi-vie ou d'exposition n'est établie ; la molécule n'y est documentée que comme constituant endogène, détecté notamment dans le lait maternel (Smith 2018).

Inactivation principalement assurée par la FAAH, l'amide hydrolase des acides gras, qui coupe la liaison amide et libère du DHA et de l'éthanolamine, avec une efficacité inférieure à celle observée pour l'anandamide. Des voies oxydatives complètent cette dégradation : la COX-2 conduit à des dérivés 13-hydroxy et 16-hydroxy, tandis que les lipoxygénases produisent notamment un dérivé 17-hydroxy, des composés dihydroxylés et un époxyde hydroxylé (Yang 2011 ; de Bus 2019). Plusieurs de ces métabolites oxygénés possèdent leur propre activité immunomodulatrice sur les macrophages, si bien que le devenir métabolique ne se réduit pas à une simple élimination.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'est publiée et les données humaines manquent totalement. Les travaux chez le rongeur reposent sur des administrations intrapéritonéales répétées sans mortalité ni toxicité rapportée, mais ces publications visent l'efficacité et ne constituent pas une évaluation de sécurité. S'agissant d'un métabolite endogène issu d'un acide gras alimentaire courant, aucun signal de dépendance, d'intoxication aiguë ou d'effet psychoactif n'a été décrit dans la littérature. Le profil de risque d'une administration exogène chez l'être humain reste inconnu.

Le dosage se fait dans le plasma, le cerveau et les tissus par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, après extraction lipidique et ajout d'un étalon interne deutéré, méthode usuelle de la lipidomique des N-acyléthanolamides. La chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse avait servi lors de la caractérisation initiale dans la rétine. Aucun dépistage toxicologique ni contrôle antidopage ne recherche cette molécule, puisqu'elle est endogène et non classée.

1. 1Bisogno T. et coll., Biosynthesis and inactivation of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) and N-docosahexaenoylethanolamine in bovine retina, Arch Biochem Biophys 1999 (nouvel onglet)PMID 10577359
2. 2Kim H.-Y., Spector A.A., Xiong Z.-M., A synaptogenic amide N-docosahexaenoylethanolamide promotes hippocampal development, Prostaglandins Other Lipid Mediat 2011 (nouvel onglet)PMID 21810478
3. 3Lee J.W. et coll., Orphan GPR110 (ADGRF1) targeted by N-docosahexaenoylethanolamine in development of neurons and cognitive function, Nat Commun 2016 (nouvel onglet)PMID 27759003
4. 4Park T. et coll., GPR110 (ADGRF1) mediates anti-inflammatory effects of N-docosahexaenoylethanolamine, J Neuroinflammation 2019 (nouvel onglet)PMID 31730008
5. 5Brown I. et coll., Cannabinoid receptor-dependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in prostate cancer cell lines, Carcinogenesis 2010 (nouvel onglet)PMID 20660502
6. 6Ghanbari M.-M., Gharibi Loron A., Sayyah M., The omega-3 endocannabinoid docosahexaenoyl ethanolamide reduces seizure susceptibility in mice by activating cannabinoid type 1 receptors, Brain Res Bull 2021 (nouvel onglet)PMID 33581310
7. 7Yang R. et coll., Decoding functional metabolomics with docosahexaenoyl ethanolamide (DHEA) identifies novel bioactive signals, J Biol Chem 2011 (nouvel onglet)PMID 21757729
8. 8de Bus I. et coll., The role of n-3 PUFA-derived fatty acid derivatives and their oxygenated metabolites in the modulation of inflammation, Prostaglandins Other Lipid Mediat 2019 (nouvel onglet)PMID 31260750
9. 9Smith S. et coll., N-docosahexaenoylethanolamine detected in human breast milk, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2018 (nouvel onglet)PMID 30293591
10. 10Artmann A. et coll., Influence of dietary fatty acids on endocannabinoid and N-acylethanolamine levels in rat brain, liver and small intestine, Biochim Biophys Acta 2008 (nouvel onglet)PMID 18316044
11. 11PubChem CID 5283451, Synaptamide (identifiants, formule, InChIKey) (nouvel onglet)

SMILES

CC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCC(=O)NCCO

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.