ARA-S.N-arachidonoyl-sérine

Sur le plan pharmacologique, la N-arachidonoyl-sérine se définit d'abord par ce qu'elle ne fait pas : elle ne déplace pratiquement pas les radioligands des récepteurs CB1 et CB2, et elle reste sans liaison mesurable au canal TRPV1 (Milman 2006). Son activité passe donc par d'autres cibles. Sur l'artère mésentérique isolée de rat, elle produit une relaxation dépendante de l'endothélium, et elle active les canaux potassiques de grande conductance activés par le calcium, sans intervention des récepteurs cannabinoïdes ni des protéines G ; cette activation disparaît toutefois après excision du patch ou déplétion du cholestérol membranaire, et se rétablit après reconstitution du cholestérol, les auteurs concluant à une activation directe conditionnée par le cholestérol de la membrane (Godlewski 2009). Sur les cellules endothéliales, elle stimule la phosphorylation des kinases p44/42 et d'Akt et favorise la prolifération, la migration et l'angiogenèse, réponse partiellement réduite par extinction du récepteur GPR55 (Zhang 2010) ; dans le modèle murin de traumatisme crânien, en revanche, un antagoniste de GPR55 n'a pas supprimé l'effet, et le rôle de ce récepteur reste donc discuté (Cohen-Yeshurun 2011). Au récepteur GPR18, elle agit en agoniste de faible efficacité et peut s'opposer à des agonistes plus efficaces comme la N-arachidonoyl-glycine (McHugh 2010). Chez la souris, elle réduit la perte tissulaire après traumatisme crânien et modifie le comportement des cellules progénitrices neurales, effets partiellement levés par des antagonistes CB2 et TRPV1 malgré une liaison directe négligeable, ce qui reste inexpliqué. Toutes ces observations proviennent de préparations isolées et de modèles animaux : les données humaines manquent, et aucune indication thérapeutique n'est établie.

Provenance

Constituant endogène du système nerveux des mammifères, sans lien avec le cannabis : la plante n'en produit pas et elle n'a jamais été identifiée dans un extrait végétal. Elle a été extraite pour la première fois de cerveau bovin (Milman 2006), et des méthodes de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse la dosent dans le cerveau de souris (Han 2013). L'endothélium vasculaire compte parmi ses cibles endogènes documentées.

Première description

Isolée du cerveau bovin puis caractérisée en 2006 par l'équipe de Raphael Mechoulam à l'Université hébraïque de Jérusalem, dans un travail signé Garry Milman et publié dans les comptes rendus de l'Académie nationale des sciences des États-Unis. La structure a été confirmée par comparaison avec un échantillon préparé par voie synthétique. Les années suivantes ont précisé son profil vasculaire, puis son action sur l'endothélium et sur le cerveau lésé du rongeur.

Amide formé entre l'acide arachidonique et la L-sérine. La voie enzymatique précise n'est pas établie ; les auteurs de la première caractérisation évoquent un précurseur de type phosphatidylsérine, par analogie avec la formation de l'anandamide à partir de la phosphatidyléthanolamine. Chez les mammifères, la famille des N-acyl acides aminés est contrôlée conjointement par l'hydrolase sécrétée PM20D1 et par la FAAH, deux enzymes capables aussi bien de former que de couper la liaison amide, ce qui rend la production et la dégradation difficiles à dissocier.

Union européenne

Aucun classement international : la molécule ne figure ni dans les tableaux de la convention unique de 1961, ni dans les listes de l'ONUDC ou de l'OICS, ni dans les signalements du système d'alerte précoce de l'EUDA sur les nouvelles substances psychoactives. Son statut européen est celui d'un composé endogène et d'un réactif de recherche. Aucune autorisation n'a été délivrée au titre du règlement (UE) 2015/2283 sur les nouveaux aliments, et aucune évaluation de l'EFSA ne la concerne.

France

La N-arachidonoyl-sérine est un lipide endogène des mammifères, produit par l'organisme lui-même. Elle n'est nommée dans aucune annexe de l'arrêté du 22 février 1990 et n'entre pas dans la clause générique de l'annexe III, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, éthers, sels ainsi que les sels des dérivés précités : la molécule n'est ni un tétrahydrocannabinol ni un dérivé de tétrahydrocannabinol, mais un amide d'acide gras et d'acide aminé. Elle n'est donc pas classée comme stupéfiant en France. Sur le plan commercial, elle n'existe que comme réactif de laboratoire : aucun statut d'ingrédient alimentaire, aucune autorisation au titre des nouveaux aliments, aucune présence légale dans un produit de consommation.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Endocannabinoïde ou apparenté › Endocannabinoïdome

Vérification

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Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

N-acyl acide aminé, encore appelé lipoaminoacide : liaison amide entre l'acide arachidonique, acide gras à vingt carbones et quatre insaturations, et la L-sérine, dont la fonction alcool et la fonction acide restent libres. La molécule appartient à l'endocannabinoïdome élargi, aux côtés de la N-arachidonoyl-glycine et des N-acyléthanolamines, sans être un cannabinoïde au sens structural du terme : elle ne possède ni noyau terpénophénolique, ni cycle résorcinol.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée, ni chez l'animal ni chez l'être humain : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution ne sont documentés. Les protocoles expérimentaux reposent soit sur une application directe de la molécule sur des préparations vasculaires isolées ou des cellules en culture, soit sur une administration parentérale par voie intrapéritonéale chez la souris. Le caractère très lipophile de la chaîne arachidonoyle laisse attendre une forte association aux membranes et aux protéines de transport, mais il s'agit d'une extrapolation et non d'une mesure. Aucune voie d'administration orale n'a été évaluée.

La molécule appartient à la famille des N-acyl acides aminés, dont les concentrations tissulaires sont contrôlées conjointement par l'hydrolase sécrétée PM20D1 et par la FAAH, enzymes capables de couper la liaison amide comme de la reformer. Un dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse chez la souris montre que l'inhibition de la FAAH par l'URB597 augmente les taux cérébraux de N-arachidonoyl-sérine, à la manière de l'anandamide, alors que d'autres arachidonoyl acides aminés évoluent en sens inverse : la dégradation semble donc au moins partiellement dépendante de cette enzyme, sans que ce soit démontré. L'hydrolyse attendue libérerait de l'acide arachidonique et de la sérine. Aucun métabolite n'a été isolé formellement, et aucune donnée humaine n'existe.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée, et il n'existe aucun cas rapporté d'exposition humaine. Les seules informations de sécurité sont indirectes : dans les modèles murins de traumatisme crânien, les administrations aiguës utilisées en recherche n'ont pas donné lieu à un signalement de mortalité ou de lésion d'organe. Deux propriétés pharmacologiques méritent d'être notées comme points de vigilance plutôt que comme bénéfices : la molécule abaisse le tonus vasculaire et dilate les artères de résistance, ce qui pose la question de la pression artérielle ; et elle stimule la prolifération, la migration des cellules endothéliales et l'angiogenèse, une activité dont les conséquences à long terme ne sont pas évaluées. Les données humaines manquent totalement.

Le dosage se pratique par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, après extraction lipidique du tissu ou du plasma et recours à un étalon interne deutéré (Han 2013). Aucun test de dépistage courant, urinaire, sanguin ou salivaire, ne cible cette molécule, et elle ne présente pas d'intérêt médico-légal : elle est produite par l'organisme, elle n'est pas commercialisée comme produit de consommation, et sa présence dans un échantillon biologique n'a pas de valeur d'exposition.

1. 1Milman G. et coll., N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties, PNAS 2006 (nouvel onglet)PMID 16467152
2. 2Godlewski G. et coll., The endogenous brain constituent N-arachidonoyl L-serine is an activator of large conductance Ca2+-activated K+ channels, JPET 2009 (nouvel onglet)PMID 18923087
3. 3Zhang X. et coll., Endocannabinoid-like N-arachidonoyl serine is a novel pro-angiogenic mediator, Br J Pharmacol 2010 (nouvel onglet)PMID 20649563
4. 4Cohen-Yeshurun A. et coll., N-arachidonoyl-L-serine is neuroprotective after traumatic brain injury by reducing apoptosis, J Cereb Blood Flow Metab 2011 (nouvel onglet)PMID 21505478
5. 5Cohen-Yeshurun A. et coll., N-arachidonoyl-L-serine (AraS) possesses proneurogenic properties in vitro and in vivo after traumatic brain injury, J Cereb Blood Flow Metab 2013 (nouvel onglet)PMID 23695434
6. 6Guo J., Williams D.J., Ikeda S.R., N-arachidonoyl L-serine, a putative endocannabinoid, alters the activation of N-type Ca2+ channels in sympathetic neurons, J Neurophysiol 2008 (nouvel onglet)PMID 18234973
7. 7Han B. et coll., Quantitative LC-MS/MS analysis of arachidonoyl amino acids in mouse brain with treatment of FAAH inhibitor, Anal Biochem 2013 (nouvel onglet)PMID 23044255
8. 8McHugh D. et coll., N-arachidonoyl glycine, an abundant endogenous lipid, potently drives directed cellular migration through GPR18, BMC Neurosci 2010 (nouvel onglet)PMID 20346144
9. 9PubChem, N-arachidonoyl L-serine, CID 10596625 (nouvel onglet)

SMILES

CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.