NAGly

Formule

C₂₂H₃₅NO₃

Masse molaire

361.50 g·mol⁻¹

CAS

179113-91-8

PubChem CID

5283389

Première description

Caractérisée en 2001 par S. M. Huang et ses collègues, dans le Journal of Biological Chemistry, au sein de l'équipe de J. Michael Walker. Ces auteurs ont décrit une nouvelle classe de médiateurs des mammifères, les acides aminés arachidonoylés, et isolé la N-arachidonoyl-glycine du cerveau de bovin et de rat, en montrant qu'elle réduit la douleur inflammatoire tonique. La structure avait déjà été préparée par voie chimique dans les années 1990 comme analogue de l'anandamide, avant que sa présence endogène ne soit établie.

Origine

Molécule endogène des mammifères, absente du cannabis. Elle a été mesurée dans le cerveau, la moelle épinière, la peau, l'intestin et le rein, ainsi que dans la circulation. Le chanvre n'en produit pas : la N-arachidonoyl-glycine relève du système endocannabinoïde de l'organisme et non du phytocomplexe végétal. Elle est produite en laboratoire comme réactif de recherche, jamais comme ingrédient de consommation.

InChIKey

YLEARPUNMCCKMP-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Chef de file des lipoaminoacides, la N-arachidonoyl-glycine ne diffère de l'anandamide que par un atome d'oxygène, la fonction alcool cédant la place à une fonction acide carboxylique. Cette différence suffit à lui faire perdre l'affinité pour CB1 et CB2 : les N-acyl-aminoacides ne se lient ni aux récepteurs cannabinoïdes ni aux récepteurs opioïdes, ce que les revues du domaine présentent comme un avantage de sélectivité. Sa pharmacologie repose donc sur d'autres cibles. L'inhibition des canaux calciques de type T Cav3.2 rend compte de l'effet antalgique observé chez la souris, effet qui disparaît chez les animaux dépourvus de ce canal. S'y ajoutent l'inhibition non compétitive du transporteur GLYT2 et celle de la FAAH, laquelle relève les concentrations d'anandamide et d'autres N-acyléthanolamides. Le volet récepteurs reste plus incertain : l'agonisme sur GPR18, longtemps tenu pour sa cible principale et soutenu par des travaux sur la migration cellulaire, la vasorelaxation et l'apoptose macrophagique, a été contredit en 2013 par une étude ne retrouvant aucune signalisation canonique ; une action sur GPR55 a été décrite en 2017. La molécule se comporte aussi comme un découpleur de la respiration mitochondriale, la même enzyme PM20D1 assurant sa formation et son hydrolyse. Rien de tout cela n'a été évalué chez l'humain : il n'existe ni essai clinique, ni donnée de tolérance, ni usage thérapeutique établi.

Deux voies sont proposées. La première conjugue l'acide arachidonique, ou son thioester de coenzyme A, avec la glycine ; l'enzyme sécrétée PM20D1 catalyse cette condensation et catalyse également la réaction inverse. La seconde passe par l'oxydation de l'anandamide, dont la fonction alcool devient une fonction acide carboxylique, ce qui explique que les deux molécules ne diffèrent que par un atome d'oxygène. La dégradation revient principalement à l'amide hydrolase des acides gras (FAAH), qui rompt la liaison amide et libère acide arachidonique et glycine.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène des mammifères, absente du cannabis. Elle a été mesurée dans le cerveau, la moelle épinière, la peau, l'intestin et le rein, ainsi que dans la circulation. Le chanvre n'en produit pas : la N-arachidonoyl-glycine relève du système endocannabinoïde de l'organisme et non du phytocomplexe végétal. Elle est produite en laboratoire comme réactif de recherche, jamais comme ingrédient de consommation.

Statut

Endogène

Lipoaminoacide, ou N-acyl-aminoacide : amide formé entre l'acide arachidonique et la glycine, chef de file de la famille des N-acyl-glycines. Analogue carboxylique de l'anandamide, dont il se distingue par le remplacement de la fonction alcool éthanolamide par une fonction acide.

Aucune donnée pharmacocinétique humaine n'est disponible. Les travaux publiés reposent sur des administrations locales ou systémiques chez le rongeur et sur des modèles cellulaires. Lipide très lipophile porteur d'une fonction acide, la molécule est attendue fortement liée aux protéines plasmatiques, et sa persistance tissulaire est gouvernée par l'hydrolyse enzymatique plutôt que par une élimination rénale. Ni biodisponibilité orale, ni demi-vie plasmatique, ni volume de distribution ne sont documentés.

L'amide hydrolase des acides gras (FAAH) hydrolyse la liaison amide et restitue acide arachidonique et glycine ; c'est la voie de dégradation principale, mise en évidence dès le travail fondateur de 2001 sur tissu cérébral de rat. L'enzyme sécrétée PM20D1 catalyse la réaction dans les deux sens, formation et hydrolyse, et régule ainsi les concentrations circulantes de N-acyl-aminoacides. Une revue du domaine propose que l'acide arachidonique ainsi libéré alimente la production d'éicosanoïdes résolutifs de l'inflammation, hypothèse mécanistique qui n'est pas démontrée chez l'humain.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'existe et aucun cas d'intoxication humaine n'a été rapporté : la molécule n'est pas commercialisée pour la consommation. Les modèles animaux publiés n'ont pas signalé de toxicité aiguë aux doses employées, mais ces travaux avaient un objectif pharmacologique et non toxicologique, et ne permettent aucune conclusion de sécurité. Les cibles décrites, canaux calciques de type T, transporteur GLYT2 et respiration mitochondriale, appartiennent à des systèmes physiologiques largement distribués, ce qui justifie la prudence en l'absence de donnée clinique.

Le dosage se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec étalon interne deutéré, sur extraits lipidiques de tissu, de plasma ou de milieu cellulaire ; c'est la méthode des laboratoires de lipidomique qui ont établi sa présence endogène et mesuré sa régulation par la FAAH. Aucune recherche de routine ne la vise en toxicologie médicolégale ni en contrôle antidopage, la molécule n'étant ni classée ni consommée.

1. 1.Huang SM et al., Identification of a new class of molecules, the arachidonyl amino acids, and characterization of one member that inhibits pain, J Biol Chem 2001;276(46):42639-44PMID 11518719
2. 2.Burstein SH, N-Acyl Amino Acids (Elmiric Acids): Endogenous Signaling Molecules with Therapeutic Potential, Mol Pharmacol 2018;93(3):228-238PMID 29138268
3. 3.Lu VB, Puhl HL, Ikeda SR, N-Arachidonyl glycine does not activate G protein-coupled receptor 18 signaling via canonical pathways, Mol Pharmacol 2013;83(1):267-82PMID 23104136
4. 4.Barbara G et al., T-type calcium channel inhibition underlies the analgesic effects of the endogenous lipoamino acids, J Neurosci 2009PMID 19846698
5. 5.Console-Bram L et al., N-arachidonoyl glycine, another endogenous agonist of GPR55, Biochem Biophys Res Commun 2017PMID 28698140
6. 6.Long JZ et al., The Secreted Enzyme PM20D1 Regulates Lipidated Amino Acid Uncouplers of Mitochondria, Cell 2016PMID 27374330
7. 7.Bradshaw HB, Rimmerman N, Hu SS, Burstein S, Walker JM, Novel endogenous N-acyl glycines identification and characterization, Vitam Horm 2009;81:191-205PMID 19647113
8. 8.Edington AR et al., Extracellular loops 2 and 4 of GLYT2 are required for N-arachidonylglycine inhibition of glycine transport, J Biol Chem 2009PMID 19875446
9. 9.McHugh D et al., N-arachidonoyl glycine, an abundant endogenous lipid, potently drives directed cellular migration through GPR18, BMC Neurosci 2010PMID 20346144
10. 10.PubChem, N-arachidonoylglycine, CID 5283389