O-AEA

Formule

C₂₂H₃₇NO₂

Masse molaire

347.50 g·mol⁻¹

CAS

443129-35-9

PubChem CID

5712057

Première description

Décrite en 2002 par Porter et ses collègues, dans les laboratoires Eli Lilly, au cours d'une analyse lipidomique de cerveau de rat et d'hippocampe humain par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Le nom vient du sanskrit virodha, qui signifie opposition, en référence à la liaison ester, inverse de la liaison amide de l'anandamide, et au comportement antagoniste observé sur le récepteur CB1.

Origine

Composé endogène des mammifères, absent du chanvre. La virodhamine a été mesurée dans le cerveau de rat et l'hippocampe humain à des niveaux comparables à ceux de l'anandamide, et à des concentrations 2 à 9 fois supérieures dans les tissus périphériques qui expriment le récepteur CB2. Dans le ventricule gauche de porc, les auteurs rapportent environ 0,440 pmol/g de tissu frais pour la virodhamine contre 0,046 pmol/g pour l'anandamide.

InChIKey

DLHLOYYQQGSXCC-DOFZRALJSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Isomère de constitution de l'anandamide, la virodhamine associe l'acide arachidonique et l'éthanolamine par une liaison ester au lieu d'une liaison amide. Cette inversion change son comportement pharmacologique : elle agit en agoniste partiel de faible puissance sur le récepteur CB1, au point de se comporter en antagoniste fonctionnel lorsque l'anandamide est présente, alors qu'elle est un agoniste complet sur le récepteur CB2, avec des CE50 de l'ordre du micromolaire dans les deux cas. Elle module également le GPR55 en agoniste partiel, et relaxe l'artère pulmonaire humaine par le récepteur cannabinoïde endothélial présumé plutôt que par CB1 ou CB2. Hors du système cannabinoïde, elle inhibe fortement la monoamine oxydase B, l'époxygénase cardiaque CYP2J2, l'hydrolase des amides d'acides gras et le transport de l'anandamide. Les concentrations tissulaires mesurées dépassent celles de l'anandamide en périphérie, notamment dans le myocarde, ce qui a nourri l'hypothèse d'un rôle régulateur endogène. Cette hypothèse reste ouverte : la voie de biosynthèse n'est pas identifiée, les données humaines manquent, et la fonction physiologique de la molécule demeure indéterminée.

La voie de formation n'est pas élucidée. Structurellement, la virodhamine est l'ester de l'acide arachidonique et de l'éthanolamine, isomère de constitution de l'anandamide, qui associe les deux mêmes fragments par une liaison amide. Une isomérisation spontanée vers l'anandamide par migration du groupe acyle a été proposée dans la littérature ancienne, mais les travaux de 2018 sur le CYP2J2 n'ont pas observé ce réarrangement dans leurs conditions d'étude. Aucune enzyme de synthèse dédiée n'a été identifiée à ce jour.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Composé endogène des mammifères, absent du chanvre. La virodhamine a été mesurée dans le cerveau de rat et l'hippocampe humain à des niveaux comparables à ceux de l'anandamide, et à des concentrations 2 à 9 fois supérieures dans les tissus périphériques qui expriment le récepteur CB2. Dans le ventricule gauche de porc, les auteurs rapportent environ 0,440 pmol/g de tissu frais pour la virodhamine contre 0,046 pmol/g pour l'anandamide.

Statut

Endogène

Endocannabinoïde dérivé de l'acide arachidonique, ester O-acyle de l'éthanolamine, isomère de constitution de l'anandamide.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe : la virodhamine n'a jamais été administrée à l'être humain et n'est étudiée que comme médiateur endogène. Les travaux disponibles se limitent à des dosages tissulaires, à des organes isolés et à des modèles cellulaires. Chez la souris, l'administration systémique abaisse la température corporelle, ce qui atteste d'une activité cannabinoïde in vivo, et l'effet bascule vers un antagonisme lorsque l'anandamide est présente. La liaison ester rend la molécule sensible à l'hydrolyse, ce qui limite vraisemblablement sa durée de vie dans les milieux biologiques.

La virodhamine est hydrolysée en acide arachidonique et en éthanolamine. Dans l'artère pulmonaire humaine, l'inhibition de l'hydrolase des amides d'acides gras par l'URB597 atténue la réponse vasorelaxante, ce qui implique cette enzyme dans sa dégradation, et l'acide arachidonique libéré alimente ensuite la voie des cyclooxygénases pour former un prostanoïde vasorelaxant. Dans les plaquettes, la même séquence conduit au thromboxane A2. Vis-à-vis du CYP2J2 cardiaque, la virodhamine se comporte en inhibiteur compétitif plutôt qu'en substrat.

Les données humaines manquent totalement : aucune étude de toxicité, aucune administration contrôlée, aucun cas clinique publié. Deux signaux issus de travaux in vitro méritent d'être mentionnés sans être extrapolés à l'être humain : la virodhamine active les plaquettes par sa conversion en acide arachidonique puis en thromboxane A2, indépendamment des récepteurs cannabinoïdes, et elle inhibe de façon irréversible la monoamine oxydase B à des concentrations micromolaires basses. La molécule n'est ni commercialisée ni consommée, et ne figure sur aucune liste de substances surveillées.

La virodhamine se dose par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem avec ionisation chimique à pression atmosphérique, méthode employée dès son identification pour la distinguer de l'anandamide, dont elle partage la formule brute et la masse : seuls le temps de rétention et la fragmentation les séparent. Il s'agit d'une technique de recherche en lipidomique. Aucune méthode forensique de routine ne la vise, puisqu'elle n'est ni un produit de consommation ni une substance contrôlée.

1. 1.Porter AC et al., Characterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor, J Pharmacol Exp Ther, 2002PMID 12023533
2. 2.Steffens M et al., Binding affinity and agonist activity of putative endogenous cannabinoids at the human neocortical CB1 receptor, Biochem Pharmacol, 2005PMID 15588725
3. 3.Steffens M et al., Fatty acid amidohydrolase in human neocortex, inhibition by putative endocannabinoids, Neurosci Lett, 2005PMID 15923084
4. 4.Sharir H et al., The endocannabinoids anandamide and virodhamine modulate the activity of the candidate cannabinoid receptor GPR55, J Neuroimmune Pharmacol, 2012PMID 22454039
5. 5.Kozlowska H et al., Virodhamine relaxes the human pulmonary artery through the endothelial cannabinoid receptor and indirectly through a COX product, Br J Pharmacol, 2008PMID 18806815
6. 6.Carnevale LN et al., Endocannabinoid virodhamine is an endogenous inhibitor of human cardiovascular CYP2J2 epoxygenase, Biochemistry, 2018PMID 30285425
7. 7.Pandey P et al., Interactions of endocannabinoid virodhamine and related analogs with human monoamine oxidase-A and -B, Biochem Pharmacol, 2018PMID 29958841
8. 8.Brantl SA et al., Activation of platelets by the endocannabinoids 2-arachidonoylglycerol and virodhamine is mediated by their conversion to arachidonic acid and thromboxane A2, Platelets, 2014PMID 24102401
9. 9.Sharma DS et al., Virodhamine, an endocannabinoid, induces megakaryocyte differentiation by regulating MAPK activity and function of mitochondria, J Cell Physiol, 2021PMID 32696508
10. 10.PubChem CID 5712057, Virodhamine, National Library of Medicine