LY-2183240

Formule

C₁₇H₁₇N₅O

Masse molaire

307.35 g·mol⁻¹

CAS

874902-19-9

PubChem CID

11507802

Première description

Introduit dans la littérature comme bloqueur du transporteur présumé de l'anandamide, capable de perturber la captation cellulaire de cet endocannabinoïde et de produire une analgésie chez l'animal. Sa véritable nature a été établie en 2006 par Alexander et Cravatt, à l'institut Skaggs du Scripps Research Institute, dont le travail a réorienté l'interprétation de tous les résultats obtenus avec lui.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche pharmacologique et n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique.

InChIKey

GZNIYOXWFCDBBJ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le LY-2183240 illustre le risque le plus courant de la pharmacologie expérimentale : celui de tirer une conclusion sur un mécanisme à partir d'un outil dont on croit connaître la cible. Le composé avait été introduit comme inhibiteur du transporteur présumé de l'anandamide, et le fait qu'il réduise la captation cellulaire de cet endocannabinoïde tout en produisant une analgésie était lu comme un argument en faveur de l'existence d'un tel transporteur. Alexander et Cravatt ont montré en 2006 qu'il est en réalité un inhibiteur covalent puissant de l'amidohydrolase des acides gras, l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide, et qu'il l'inactive par carbamylation de la sérine nucléophile de son site actif. La conséquence interprétative est directe : le blocage de la captation observé avec ce composé s'explique par l'inactivation de l'enzyme, ce qui apporte au contraire un argument en faveur du modèle concurrent, celui où l'hydrolyse enzymatique constitue le moteur métabolique qui entretient la diffusion de l'anandamide vers l'intérieur de la cellule. Le criblage par sondes protéomiques d'activité conduit dans la même étude a par ailleurs révélé que la molécule inhibe plusieurs autres hydrolases à sérine du cerveau, ce qui a conduit les auteurs à mettre en garde contre ce chémotype d'urée hétérocyclique, dont la réactivité vis-à-vis du protéome apparaît excessive pour un développement pharmaceutique. Le composé garde une valeur historique dans le débat, resté longtemps ouvert, sur l'existence d'un transporteur membranaire de l'anandamide.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est une urée hétérocyclique : un noyau tétrazole porte d'un côté un groupement biphénylméthyle et de l'autre une fonction diméthylcarboxamide. C'est cet enchaînement tétrazole-carboxamide qui constitue le groupement réactif, le tétrazole jouant le rôle de groupe partant lors de la réaction avec l'enzyme.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche pharmacologique et n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique.

Statut

Non listé

Carbamoyl-tétrazole, sous-classe des urées hétérocycliques. La molécule associe un tétrazole, cycle à quatre azotes, portant en position 1 une fonction diméthylcarboxamide et en position 5 un groupement biphénylméthyle. Le mécanisme d'inhibition découle directement de cet agencement : la sérine catalytique de l'enzyme attaque le carbonyle du carboxamide, le tétrazole part comme groupe partant, et l'enzyme reste carbamylée donc inactive. Cette réactivité est intrinsèque au chémotype et explique la promiscuité observée vis-à-vis d'autres hydrolases à sérine.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée. Les travaux disponibles portent sur des essais in vitro et sur l'administration chez le rongeur dans des modèles d'antinociception. Aucune dose humaine n'est caractérisée et le composé n'a jamais été administré à l'humain.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Le composé se consomme en carbamylant les hydrolases à sérine qu'il rencontre, mécanisme qui constitue à la fois son action et sa voie de disparition, et la restauration de l'activité enzymatique dépend de la resynthèse protéique.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est disponible et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le point de vigilance identifié par les auteurs eux-mêmes est la promiscuité de cible : l'inhibition de plusieurs hydrolases à sérine cérébrales autres que l'enzyme visée rend imprévisibles les conséquences d'une administration et disqualifie le chémotype pour un usage thérapeutique.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. L'évaluation de son action passe par le profilage d'activité des hydrolases à sérine, technique qui mesure l'occupation des sites actifs sur l'ensemble du protéome plutôt que la molécule elle-même.

1. 1.Alexander et Cravatt 2006 : le LY2183240, prétendu bloqueur du transport endocannabinoïde, est un inhibiteur de la FAAH et d'autres hydrolasesPMID 16866524