IDFPIsopropyl dodécylfluorophosphonate

Formule

C₁₅H₃₂FO₂P

Masse molaire

294.40 g·mol⁻¹

CAS

615250-02-7

PubChem CID

24762154

Première description

Développé dans le laboratoire de chimie et toxicologie environnementales de John Casida, à l'université de Californie à Berkeley, dans le cadre d'un programme visant à comprendre les cibles des organophosphorés autres que l'acétylcholinestérase. Les travaux publiés à partir de 2008 en font l'outil de référence pour bloquer simultanément les deux hydrolases des endocannabinoïdes chez l'animal entier.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche en toxicologie et en pharmacologie, et n'a aucun usage humain, agricole ou vétérinaire.

InChIKey

SFRALHFBKRAJPW-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'isopropyl dodécylfluorophosphonate occupe une place particulière dans la littérature endocannabinoïde parce qu'il n'y est pas entré par la pharmacologie mais par la toxicologie. Il est né d'un programme de Casida et de ses collaborateurs sur les cibles secondaires des organophosphorés, ces composés dont on n'attribuait la toxicité qu'à l'inhibition de l'acétylcholinestérase. Le travail a montré qu'une chaîne grasse convenablement choisie oriente le fluorophosphonate vers les lipases plutôt que vers la cholinestérase, et ce composé en est l'illustration la plus nette : il inhibe conjointement la monoacylglycérol lipase et l'amidohydrolase des acides gras, les deux enzymes qui gouvernent la durée de vie du 2-arachidonoylglycérol et de l'anandamide, en laissant l'acétylcholinestérase cérébrale pratiquement intacte. Chez la souris, cette double inhibition élève massivement les endocannabinoïdes cérébraux et produit un ensemble comportemental dépendant des récepteurs cannabinoïdes, ce qui en a fait l'outil de choix pour étudier ce qu'une saturation du système entraîne. La portée du résultat dépasse le champ endocannabinoïde. Suzuki et collaborateurs ont utilisé le composé comme comparateur de référence pour montrer qu'un insecticide organophosphoré d'usage courant, le fénitrothion, induit lui aussi une hypertriglycéridémie plasmatique par inhibition préférentielle de l'amidohydrolase ; l'anomalie était prévenue par un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes, ce qui la rattache bien à une surstimulation de la signalisation endocannabinoïde. Ce faisceau désigne le système endocannabinoïde comme une cible non intentionnelle des organophosphorés et un mécanisme plausible de leurs effets métaboliques.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule associe une chaîne dodécyle saturée à douze carbones, qui assure la reconnaissance par les lipases, à une tête fluorophosphonate estérifiée par un groupe isopropyle. Elle relève de la même stratégie que les autres inhibiteurs organophosphorés de lipases, où la chaîne grasse dirige l'électrophile vers le site actif de l'enzyme visée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche en toxicologie et en pharmacologie, et n'a aucun usage humain, agricole ou vétérinaire.

Statut

Non listé

Organophosphoré à chaîne alkyle saturée. La molécule combine une chaîne dodécyle linéaire, dépourvue d'insaturation à la différence du MAFP arachidonique, et un fluorophosphonate estérifié par un isopropyle. C'est la longueur et la saturation de la chaîne qui déterminent la préférence de l'enzyme cible : ce choix oriente le composé vers les lipases des monoacylglycérols et des amides d'acides gras plutôt que vers l'acétylcholinestérase, ce qui distingue radicalement son profil toxicologique de celui des organophosphorés neurotoxiques classiques.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée. Les travaux disponibles reposent sur l'administration intrapéritonéale chez la souris, où l'inhibition enzymatique hépatique et cérébrale et l'élévation des endocannabinoïdes sont mesurées quelques heures après le traitement. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Comme les autres fluorophosphonates, la molécule se consomme en phosphorylant les résidus sérine des hydrolases qu'elle rencontre, mécanisme qui constitue à la fois son mode d'action et sa voie de disparition. La régénération de l'activité enzymatique dépend alors de la resynthèse des protéines inhibées plutôt que de l'élimination du composé.

Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Chez la souris, l'administration produit une hypertriglycéridémie marquée, avec une multiplication des triglycérides plasmatiques par environ 4,8, effet prévenu par un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes. L'absence d'inhibition significative de l'acétylcholinestérase cérébrale explique l'absence de signe neurotoxique classique, ce qui ne rend pas le composé anodin : il appartient à une famille chimique dont la manipulation impose des précautions spécifiques, et il agit précisément sur des enzymes du métabolisme lipidique.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Le suivi de son action passe par les mesures d'activité enzymatique résiduelle de la monoacylglycérol lipase et de l'amidohydrolase, et par le dosage lipidomique des endocannabinoïdes tissulaires, plutôt que par la recherche du composé lui-même.

1. 1.Casida et coll. 2008 : lipases sensibles aux organophosphorés et modulation des endocannabinoïdes cérébrauxPMID 18495101
2. 2.Suzuki et coll. 2014 : hypertriglycéridémie induite par les organophosphorés via l'inhibition des hydrolases des endocannabinoïdesPMID 24361246