MAFPMéthoxy arachidonyl fluorophosphonate

Formule

C₂₁H₃₆FO₂P

Masse molaire

370.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

10429254

Première description

Décrit en 1997 par Deutsch et collaborateurs, à l'université d'État de New York à Stony Brook, comme le premier inhibiteur irréversible puissant et relativement sélectif de l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide. Il arrive à un moment où le champ manquait d'outils capables de bloquer durablement cette dégradation, condition nécessaire pour établir le rôle physiologique de l'endocannabinoïde lui-même.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche biochimique et n'a aucun usage humain ni vétérinaire.

InChIKey

KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le méthoxy arachidonyl fluorophosphonate est un organophosphoré conçu selon un principe simple : porter une tête réactive sur un motif que l'enzyme cible reconnaît comme son substrat. La chaîne arachidonique assure la reconnaissance par l'amidohydrolase des acides gras, et le fluorophosphonate phosphoryle le résidu sérine catalytique, ce qui inactive l'enzyme de façon irréversible. Deutsch et collaborateurs ont établi en 1997 que cette combinaison le rendait environ 800 fois plus puissant que les inhibiteurs réversibles disponibles alors sur homogénats de cerveau de rat, et environ mille fois sur cellules intactes, avec une sélectivité de trois à quatre ordres de grandeur vis-à-vis de la chymotrypsine et de la trypsine. Il a ainsi été le premier outil permettant de supprimer durablement la dégradation de l'anandamide, étape sans laquelle le rôle physiologique de cet endocannabinoïde restait difficile à établir. La même publication signalait pourtant la limite décisive du composé : il se lie aussi au récepteur CB1, qu'il occupe irréversiblement avec une concentration inhibitrice médiane de 20 nanomolaires, valeur meilleure que celle de l'anandamide elle-même. Un outil censé mesurer l'effet d'une élévation de l'anandamite agit donc simultanément sur la cible de celle-ci, ce qui rend l'interprétation de tout résultat obtenu avec lui délicate. La suite de la littérature a confirmé que les fluorophosphonates arachidoniques inhibent en réalité un large ensemble d'hydrolases à sérine, dont les phospholipases A2 cytosoliques. Le composé reste employé comme réactif biochimique large, mais il a été supplanté comme outil sélectif par les inhibiteurs de génération suivante, tels que l'URB597.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule associe la chaîne arachidonique à vingt carbones et quatre doubles liaisons, reconnue par les enzymes qui traitent les endocannabinoïdes, à un groupement fluorophosphonate méthylé qui constitue la tête réactive. Cette architecture illustre une stratégie classique de conception d'inhibiteur : greffer un électrophile sur le motif de reconnaissance du substrat naturel.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche biochimique et n'a aucun usage humain ni vétérinaire.

Statut

Non listé

Organophosphoré à chaîne polyinsaturée. La molécule reprend intégralement le squelette arachidonique, vingt carbones et quatre doubles liaisons de configuration Z aux positions 5, 8, 11 et 14, motif partagé par l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol. Au lieu de la fonction amide ou ester de ces endocannabinoïdes, elle porte un fluorophosphonate méthylé, groupement électrophile de la même famille chimique que les insecticides organophosphorés et les inhibiteurs de cholinestérases. C'est ce couple motif de reconnaissance et tête réactive qui définit la classe des inhibiteurs covalents dirigés par le substrat.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée, ni chez l'animal ni chez l'humain. Le composé est employé in vitro sur homogénats, préparations membranaires et cultures cellulaires. Aucune dose humaine n'est caractérisée et rien n'autorise à en extrapoler une.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. La réactivité électrophile du fluorophosphonate, qui n'est pas restreinte à l'amidohydrolase, conduit à une consommation de la molécule par l'ensemble des hydrolases à sérine accessibles et par les nucléophiles biologiques, ce qui rendrait attendue une disparition rapide dans un organisme entier sans que cela ait fait l'objet d'une mesure publiée.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est disponible et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le composé appartient chimiquement à la famille des organophosphorés, dont la toxicité repose sur l'inhibition d'hydrolases à sérine, et sa manipulation relève des précautions applicables à cette classe. La promiscuité de cible établie dans la littérature, qui s'étend aux phospholipases A2 cytosoliques et à d'autres hydrolases, est à la fois sa limite scientifique et la source de son risque.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son usage se trace en laboratoire par les techniques de profilage d'activité des hydrolases à sérine, qui mesurent l'occupation des sites actifs plutôt que la molécule elle-même.

1. 1.Deutsch et coll. 1997 : le MAFP, inhibiteur irréversible puissant de l'amidase de l'anandamidePMID 9065728