MK-9470

Formule

C₂₉H₃₂FN₃O₃

Masse molaire

489.60 g·mol⁻¹

CAS

947371-30-4

PubChem CID

11488705

Première description

Développé par les laboratoires de recherche Merck avec l'université de Louvain, et décrit en 2007 par Burns et collaborateurs dans les comptes rendus de l'Académie nationale des sciences des États-Unis. Il répondait à un besoin précis : disposer d'un traceur permettant de visualiser le récepteur CB1 dans le cerveau humain vivant, afin de mesurer l'occupation du récepteur par les médicaments en développement et d'étudier ce système dans les maladies neuropsychiatriques.

Origine

Composé entièrement synthétique. Sa forme utile est marquée au fluor 18, radionucléide de courte durée produit en cyclotron, ce qui impose une préparation dans l'heure précédant l'examen et interdit tout stockage. Il n'a aucune occurrence naturelle.

InChIKey

XIYPJXKEMLKFMD-HFZDXXHNSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le MK-9470 est le traceur de référence pour visualiser le récepteur CB1 dans le cerveau humain par tomographie par émission de positons. Décrit en 2007 par Burns et collaborateurs, c'est un agoniste inverse sélectif et de très haute affinité, avec une concentration inhibitrice médiane de 0,7 nanomolaire sur le récepteur humain, marqué au fluor 18. Sa validation a suivi la démarche complète attendue d'un radioligand. L'autoradiographie sur cerveau de macaque a montré une distribution conforme à la carte établie du récepteur, dense dans le cortex, le cervelet, les noyaux gris centraux, la substance noire et l'hippocampe. L'imagerie chez l'animal a confirmé cette distribution in vivo, avec un rapport de liaison totale sur liaison non spécifique de quatre à cinq dans le putamen, un blocage du signal par prétraitement avec un agoniste inverse puissant et un déplacement du traceur déjà fixé, deux critères qui établissent la spécificité. Chez l'humain, le comportement du traceur s'est révélé très proche de celui observé chez le singe, avec une reproductibilité entre deux examens successifs de 7 pour cent. La démonstration finale a porté sur l'usage attendu : l'administration orale d'un agoniste inverse en développement a produit une réduction du signal proportionnelle à la dose, c'est-à-dire une mesure directe de l'occupation du récepteur par le médicament. Le traceur a ensuite servi à des questions de neurobiologie humaine, notamment la mise en évidence d'une augmentation de la disponibilité du récepteur avec l'âge, différente selon le sexe, et l'étude du récepteur chez les consommateurs chroniques de cannabis.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est un amide construit autour d'un squelette propylamine reliant un cyanophényle à un phényle porteur d'une chaîne fluoroéthoxy, l'ensemble étant relié par la fonction amide à un motif méthylpyridyloxy. Le marquage isotopique consiste à introduire le fluor 18 sur la chaîne éthoxy, opération réalisée en un pas dans les versions automatisées de la préparation.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique. Sa forme utile est marquée au fluor 18, radionucléide de courte durée produit en cyclotron, ce qui impose une préparation dans l'heure précédant l'examen et interdit tout stockage. Il n'a aucune occurrence naturelle.

Statut

Non listé

Radioligand du récepteur CB1 de la famille des amides acycliques, structurellement éloigné des cannabinoïdes classiques comme des diarylpyrazoles. La molécule articule un squelette propylamine substitué par un cyanophényle et par un phényle porteur d'une chaîne 2-fluoroéthoxy, relié à un propanamide dont le carbone quaternaire porte un oxy-méthylpyridine. La chaîne fluoroéthoxy est le point d'accroche du marquage : c'est là qu'est introduit le fluor 18, dont la demi-vie d'environ deux heures fixe toute la logistique de l'examen.

Le traceur présente une captation cérébrale élevée après injection intraveineuse, condition nécessaire à son usage. Sa cinétique est lente, caractéristique qui a conduit à quantifier le signal par une méthode de captation fractionnaire plutôt que par les modèles de liaison réversible habituels. La reproductibilité entre deux examens successifs chez l'humain a été mesurée à 7 pour cent, performance qui autorise les études d'occupation et les comparaisons longitudinales.

Les données publiques retenues ici ne détaillent pas les voies de biotransformation. La question pertinente pour un radioligand est celle des métabolites radiomarqués susceptibles de franchir la barrière hématoencéphalique et de contribuer au signal cérébral, point systématiquement examiné lors de la validation d'un traceur ; les auteurs concluent à un signal spécifique du récepteur sur la base des expériences de blocage et de déplacement.

Le composé est administré à dose traceuse, c'est-à-dire en quantité massique négligeable et sans effet pharmacologique attendu, ce qui est le principe même de l'imagerie par tomographie par émission de positons. Le risque à considérer est radiologique et non pharmacologique : il tient à la dose d'irradiation délivrée par le fluor 18, encadrée par la réglementation de radioprotection et par la justification médicale de chaque examen. Aucune dose thérapeutique n'existe pour cette molécule, qui n'est pas un traitement.

Le composé n'appartient à aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Sa détection est sa fonction même : le signal est mesuré par les détecteurs de coïncidence d'une caméra à positons, et le contrôle qualité de la préparation avant injection relève de la chromatographie liquide couplée à la détection de radioactivité.

1. 1.Burns et coll. 2007 : le [18F]MK-9470, traceur TEP du récepteur CB1 pour l'imagerie cérébrale humainePMID 17535893
2. 2.Van Laere et coll. 2008 : augmentation de la liaison au CB1 avec l'âge chez l'humain, dépendante du sexePMID 18077184
3. 3.Ceccarini et coll. 2015 : mesure par [18F]MK-9470 de la disponibilité du CB1 chez les consommateurs chroniques de cannabisPMID 24373053