GAT100

Formule

C₂₅H₂₈N₄OS

Masse molaire

432.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

117923261

Première description

Issu d'une bibliothèque d'analogues covalents des deux modulateurs allostériques négatifs de référence du récepteur CB1, l'Org27569 et le PSNCBAM-1, conçue par l'équipe de Ganesh Thakur au Center for Drug Discovery. Les deux articles fondateurs paraissent en 2016 : le premier décrit la bibliothèque de sondes électrophiles et de photomarquage, le second isole ce composé comme chef de file et en dresse le profil de signalisation complet.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme sonde pharmacologique pour la cartographie du site allostérique du récepteur CB1 et n'a aucun usage clinique.

InChIKey

OZEQTGDZTPJNAR-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le GAT100 est une sonde covalente du site allostérique du récepteur CB1, conçue pour résoudre un problème méthodologique précis. Les deux modulateurs allostériques négatifs historiques de ce récepteur, l'Org27569 et le PSNCBAM-1, présentent un agonisme inverse qui brouille l'interprétation de leurs effets : on ne sait pas toujours séparer ce qui relève de la modulation allostérique proprement dite de ce qui relève d'une action directe sur l'activité constitutive du récepteur. Laprairie et collaborateurs ont criblé une bibliothèque d'analogues électrophiles et photoactivables de ces deux composés et retenu celui-ci, porteur d'un isothiocyanate, comme chef de file. Le profil fonctionnel établi sur cinq voies de signalisation en aval, recrutement de la bêta-arrestine 1, phosphorylation de la phospholipase C bêta 3 et des kinases ERK1/2, accumulation d'AMP cyclique et internalisation du récepteur, montre qu'il atténue la réponse à l'agoniste de synthèse CP55,940 comme celle des deux endocannabinoïdes, dans trois systèmes cellulaires dont deux expriment le récepteur de façon endogène. Il s'est révélé plus puissant et plus efficace que ses deux modèles, et surtout dépourvu de leur agonisme inverse dans le test au GTPγS marqué. Sa nature covalente, qui le fixe durablement au récepteur, en fait un marqueur utilisable pour cartographier le site allostérique lui-même, et les simulations d'amarrage désignent le résidu cystéine 7.38(382) comme point d'ancrage. L'enjeu pratique est thérapeutique à terme : moduler l'activité du CB1 sans l'activer ni le bloquer frontalement offrirait une voie d'accès à cette cible sans les effets indésirables qui ont fait échouer les agonistes et les antagonistes orthostériques.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule dérive du squelette indole-2-carboxamide de l'Org27569, dont elle conserve la chaîne éthyle reliée à un phényle substitué par une pipéridine. La modification déterminante est l'introduction d'une fonction isothiocyanate sur le noyau indole, groupement électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu du récepteur.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme sonde pharmacologique pour la cartographie du site allostérique du récepteur CB1 et n'a aucun usage clinique.

Statut

Non listé

Modulateur allostérique covalent de la famille des indole-2-carboxamides, dérivé de l'Org27569. Le squelette conserve l'indole substitué par un éthyle en position 3 et le carboxamide en position 2, relié par une chaîne éthyle à un phényle portant une pipéridine. L'élément qui définit la molécule est le groupement électrophile porté par la position 5 de l'indole, qui lui permet de former une liaison covalente avec un résidu nucléophile du récepteur et donc de le marquer durablement. Cette architecture n'a aucun rapport avec celle des ligands orthostériques, ce qui est cohérent avec un site de liaison distinct.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée, ni chez l'animal ni chez l'humain. Le composé est une sonde in vitro, employée sur cultures cellulaires et préparations membranaires. Aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. La fonction isothiocyanate, qui fait tout l'intérêt du composé, est aussi un groupement réactif vis-à-vis des thiols biologiques en général, notamment du glutathion, ce qui rendrait attendue une consommation rapide de la molécule dans un organisme entier, mais cette attente n'a pas fait l'objet d'une mesure publiée.

Aucune donnée de toxicologie n'est disponible et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le composé n'a jamais été administré à l'humain. Le caractère électrophile de sa fonction réactive, qui n'est pas sélective du récepteur CB1 dans l'absolu, constitue le point de vigilance attendu pour toute sonde covalente employée hors du contexte in vitro.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Sa détection relève des méthodes de protéomique chimique et de spectrométrie de masse employées pour identifier les résidus marqués par les sondes covalentes.

1. 1.Laprairie et coll. 2016 : cartographie du site allostérique du CB1, déterminant moléculaire et profil de signalisation du GAT100PMID 27046127
2. 2.Kulkarni et coll. 2016 : sondes covalentes électrophiles et de photomarquage du site allostérique du récepteur CB1PMID 26529344