LY-320135

Formule

C₂₄H₁₇NO₄

Masse molaire

383.40 g·mol⁻¹

CAS

176977-56-3

PubChem CID

5311257

Première description

Décrit en 1998 par Felder et collaborateurs, dans un travail conduit entre les laboratoires Eli Lilly et l'Institut national américain de santé mentale. L'intérêt de la publication dépasse la molécule elle-même : c'est en l'utilisant que les auteurs ont mis en évidence un couplage du récepteur CB1 à la stimulation de l'adénylylcyclase, phénomène masqué en conditions ordinaires par la voie inhibitrice dominante.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche pharmacologique et n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique.

InChIKey

RYNSGDFWBJWWSZ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le LY-320135 est un antagoniste du récepteur CB1 décrit en 1998 par Felder et collaborateurs, remarquable par son squelette benzofurane, sans parenté avec les pyrazoles de la lignée du rimonabant ni avec les cannabinoïdes classiques. Sa sélectivité est nette : la constante d'inhibition s'établit à 224 nanomolaires sur le récepteur CB1 exprimé en lignée stable, contre plus de 10 micromolaires sur le CB2, soit un facteur supérieur à soixante-dix, et des valeurs voisines sont retrouvées sur membranes de cervelet et de rate. Son intérêt principal est cependant méthodologique. En traitant à la toxine pertussique des cellules exprimant le CB1, les auteurs ont neutralisé les protéines Gi et Go qui portent l'inhibition de l'adénylylcyclase par l'anandamide, et ont alors vu apparaître un effet stimulateur de cette même anandamide sur l'enzyme. Le composé bloquait cette composante stimulatrice, ce qui a permis de l'attribuer sans ambiguïté au récepteur CB1 plutôt qu'à une cible parallèle. Ce résultat a contribué à établir que le CB1 n'est pas couplé à une seule voie de signalisation et qu'il peut recruter des protéines Gs selon le contexte cellulaire, notion qui structure aujourd'hui la lecture de la signalisation biaisée des cannabinoïdes. Le composé bloque par ailleurs l'inhibition des canaux calciques de type N et l'activation des canaux potassiques à rectification entrante produites par le WIN 55212-2. Il est resté un outil pharmacologique et n'a pas été développé au-delà.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est construite sur un noyau benzofurane portant une fonction cétone aromatique et un nitrile, structure sans parenté avec les pyrazoles de la lignée du rimonabant ni avec les cannabinoïdes classiques. C'est cette originalité de squelette que les auteurs mettaient en avant.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit comme réactif de recherche pharmacologique et n'a jamais fait l'objet d'un développement clinique.

Statut

Non listé

Antagoniste CB1 à noyau benzofurane, chimiquement isolé parmi les ligands de ce récepteur. Le benzofurane porte un méthoxyphényle en position 2 et une cétone aromatique en position 3, laquelle relie le squelette à un benzonitrile. Cette architecture n'emprunte ni au diarylpyrazole du rimonabant ni au squelette benzo[c]chromène des cannabinoïdes végétaux, ce qui en faisait, selon les auteurs, une tête de série prometteuse pour développer des antagonistes de structure nouvelle.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine ou animale détaillée n'est publiée. Le composé n'a pas été développé comme médicament et son usage est resté cantonné aux préparations membranaires et aux cultures cellulaires. Aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée pour ce composé. Sa structure comporte deux fonctions méthoxy et un nitrile, motifs habituellement sujets à déméthylation oxydative et à hydrolyse, mais aucune donnée mesurée ne permet de décrire son devenir dans un organisme.

Aucune donnée de toxicologie n'est publiée et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le composé n'a jamais été administré à l'humain. Les antagonistes du récepteur CB1 constituent par ailleurs une classe dont le risque psychiatrique a été établi avec le rimonabant, ce qui interdit toute extrapolation rassurante à partir de la seule absence de données.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Sa quantification relève des méthodes analytiques de laboratoire, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse.

1. 1.Felder et coll. 1998 : le LY320135, antagoniste CB1 révélant le couplage du récepteur à la stimulation de l'AMP cycliquePMID 9435190