MonlunabantMonlunabant (INV-202)

Formule

C₂₆H₂₂ClF₃N₆O₃S

Masse molaire

591.00 g·mol⁻¹

CAS

2712480-46-9

PubChem CID

164888943

Première description

Issu des travaux de George Kunos et de son équipe à l'Institut national américain sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, qui cherchaient à retrouver le bénéfice métabolique du blocage du CB1 sans les effets psychiatriques ayant condamné le rimonabant. La stratégie retenue a été de concevoir un antagoniste dont la pénétration cérébrale soit limitée. La molécule a été développée par Inversago Pharma, société rachetée par Novo Nordisk en 2023, et ses résultats de phase 2a dans l'obésité ont été publiés en 2025.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit dans le cadre du développement pharmaceutique et n'est pas commercialisé.

InChIKey

GYJPQNPVIJXXTA-JOCHJYFZSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le monlunabant est un agoniste inverse du récepteur CB1 conçu pour agir en périphérie. Il répond à une question posée par l'échec du rimonabant, retiré du marché européen en 2008 pour dépression et idées suicidaires : le bénéfice métabolique du blocage du CB1 vient-il des récepteurs périphériques, auquel cas une molécule qui n'entre pas dans le cerveau pourrait le conserver sans le risque ? L'essai de phase 2a publié en 2025 par Knop et collaborateurs apporte des éléments dans les deux sens. Conduit sur seize semaines chez 243 adultes obèses avec syndrome métabolique, il a mesuré à la semaine 16 des différences de poids par rapport au placebo de 6,4 kilogrammes pour 10 milligrammes, 6,9 kilogrammes pour 20 milligrammes et 8,0 kilogrammes pour 50 milligrammes : l'efficacité est réelle et cliniquement significative. Mais les effets indésirables, essentiellement gastro-intestinaux et psychiatriques, ont suivi la dose, et surtout les arrêts de traitement pour effet indésirable ont atteint 13, 27 et 42 pour cent selon la dose contre aucun sous placebo, portés par les nausées, l'anxiété, la diarrhée, l'irritabilité et les troubles du sommeil. Les auteurs concluent que le gain aux doses élevées est faible au regard de ce coût et qu'il faut évaluer des doses plus basses. Les travaux précliniques de Mullassaril et collaborateurs vont dans le même sens en contestant la prémisse : chez la souris, la suppression de l'appétit et le blocage de l'hypothermie induite par un agoniste apparaissent aux mêmes doses, ce qui désigne les récepteurs centraux, alors que les doses saturant les seuls récepteurs périphériques restaient sans effet sur l'appétit.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule conserve le noyau pyrazoline caractéristique de la lignée du rimonabant, portant un chlorophényle et un phényle, mais y adjoint un ensemble sulfonyl-acylguanidine fortement polaire relié à un trifluorométhylphényle. C'est cette portion polaire qui vise à restreindre le passage de la barrière hématoencéphalique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il est produit dans le cadre du développement pharmaceutique et n'est pas commercialisé.

Statut

Non listé

Agoniste inverse CB1 de la lignée pyrazoline, descendant structural direct du rimonabant dont il conserve le motif chlorophényle et phényle porté par un cycle dihydropyrazole. La différence déterminante tient à la portion greffée sur l'azote du pyrazoline : un enchaînement sulfonyl-acylguanidine relié à un trifluorométhylphényle, riche en azote et en oxygène, dont la polarité et la capacité de liaison hydrogène sont censées limiter le franchissement de la barrière hématoencéphalique. La molécule illustre une stratégie devenue courante en pharmacologie, celle de la restriction périphérique par alourdissement polaire.

Le composé est administré par voie orale, en comprimé, une fois par jour, aux doses de 10, 20 et 50 milligrammes dans l'essai de phase 2a. Le profil détaillé d'absorption, de distribution et de demi-vie n'est pas repris dans les publications retenues ici. Le point pharmacocinétique décisif, le rapport entre concentrations cérébrales et périphériques, est précisément celui que les données comportementales murines conduisent à mettre en doute.

Aucune description détaillée des voies de métabolisation n'est disponible dans les publications retenues. La molécule porte plusieurs motifs susceptibles d'hydrolyse et d'oxydation, notamment la fonction acylguanidine, mais aucune donnée mesurée ne permet d'en préciser le devenir chez l'humain.

Les effets indésirables observés en phase 2a ont été majoritairement légers à modérés, de nature gastro-intestinale et psychiatrique, et leur fréquence a augmenté avec la dose, touchant 69 pour cent des participants à 10 milligrammes et 92 pour cent à 50 milligrammes contre 69 pour cent sous placebo. Le signal le plus net porte sur les arrêts de traitement pour effet indésirable, absents sous placebo et atteignant 42 pour cent à la dose la plus élevée, avec pour causes principales nausées, anxiété, diarrhée, irritabilité et troubles du sommeil. Aucun décès n'a été rapporté. La présence d'anxiété et d'irritabilité parmi les motifs d'arrêt est le point à surveiller, puisque c'est le registre d'effets qui a mis fin à la carrière du rimonabant.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage toxicologique, n'étant ni commercialisée ni détournée. Son dosage relève de la bioanalyse des essais cliniques, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem.

1. 1.Knop et coll. 2025 : efficacité et sécurité du monlunabant dans l'obésité avec syndrome métabolique, essai de phase 2aPMID 41038215
2. 2.Mullassaril et coll. 2025 : le monlunabant supprime l'appétit par un mécanisme centralPMID 39969070