DrinabantDrinabant (AVE1625)

Formule

C₂₃H₂₀Cl₂F₂N₂O₂S

Masse molaire

497.40 g·mol⁻¹

CAS

358970-97-5

PubChem CID

10278470

Première description

Développé par Sanofi-Aventis au début des années 2000, dans la vague de recherche sur les antagonistes du récepteur CB1 ouverte par le rimonabant. Sa pharmacologie animale est publiée à partir de 2007 sur les paramètres métaboliques, et la démonstration de son action centrale chez l'humain paraît en 2010, dans une étude où il bloque les effets du Δ9-THC administré à des volontaires.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été conçu comme candidat médicament et n'a jamais atteint le marché ; sa production relève du laboratoire et de la recherche clinique.

InChIKey

IQQBRKLVEALROM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le drinabant, connu sous le code AVE1625, est un antagoniste du récepteur CB1 développé par Sanofi-Aventis au moment où l'industrie explorait cette cible pour l'obésité, le sevrage tabagique et les troubles cognitifs. Sa place dans la littérature tient à la qualité de sa démonstration clinique de mécanisme. Zuurman et collaborateurs ont utilisé le Δ9-THC comme sonde pharmacologique : administré à des volontaires, il produit un ensemble d'effets mesurables, sensation d'euphorie, altération de la perception, balancement postural, accélération du rythme cardiaque. Dès 20 milligrammes, le composé a inhibé la plupart de ces réponses, sans produire lui-même le moindre effet psychologique ou comportemental ni modifier la fréquence cardiaque. Ce résultat établit qu'il franchit la barrière hématoencéphalique et occupe le récepteur central. En pharmacologie animale, le composé a montré un profil distinct de celui de ses concurrents. Il agit sur les paramètres métaboliques indépendamment de la réduction de la prise alimentaire chez le rat, et il a été étudié comme adjuvant des antipsychotiques : Black et collaborateurs ont rapporté qu'il corrige des déficits d'inhibition latente et améliore la mémoire de travail et épisodique chez le rongeur, sans réduire l'efficacité des antipsychotiques, tout en diminuant la catalepsie et la prise de poids qu'ils induisent. Ils soulignent également que, contrairement à d'autres antagonistes CB1, il n'a pas produit d'effet de type anxiogène. Le développement n'a pas abouti, dans un contexte où le retrait du rimonabant en 2008 pour risque psychiatrique a durablement compromis la classe.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule associe un cycle azétidine central, portant un groupement bis(4-chlorophényl)méthyle sur l'azote, à une fonction méthanesulfonamide reliée à un noyau difluorophényle. Elle rompt ainsi avec le squelette pyrazole du rimonabant tout en conservant le motif diarylméthyle caractéristique des antagonistes de cette génération.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été conçu comme candidat médicament et n'a jamais atteint le marché ; sa production relève du laboratoire et de la recherche clinique.

Statut

Non listé

Antagoniste CB1 de la génération dite diarylméthyle, construit sur une azétidine et non sur le pyrazole du rimonabant. L'azote de l'azétidine porte un bis(4-chlorophényl)méthyle, motif que l'on retrouve dans plusieurs antagonistes de la même période, tandis que le carbone 3 du cycle porte un azote sulfonamide relié à un noyau 3,5-difluorophényle. Ce remplacement du pyrazole par un azacycle à quatre chaînons a été une stratégie explicite pour se démarquer du chef de file tout en conservant l'encombrement aromatique nécessaire à l'antagonisme.

Les données humaines publiées portent sur l'administration orale à des volontaires, avec un effet antagoniste établi dès 20 milligrammes et maintenu aux doses supérieures. Les paramètres détaillés d'absorption, de biodisponibilité, de temps de concentration maximale et de demi-vie n'ont pas été publiés dans les sources retenues ici, le développement ayant été interrompu avant les phases où ces données sont habituellement diffusées.

Aucune caractérisation détaillée des voies de métabolisation n'est disponible dans la littérature publique. Le composé porte un sulfonamide et deux noyaux aromatiques halogénés, motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 suivies de conjugaison, mais cette description reste une attente de classe et non un résultat mesuré.

Aucun signal de sécurité propre au composé n'est rapporté dans les sources retenues, et les études animales soulignent au contraire l'absence d'effet de type anxiogène observé avec d'autres antagonistes CB1. Le risque déterminant est celui de la classe entière. Le rimonabant, premier antagoniste CB1 commercialisé, a été retiré du marché européen en 2008 en raison de troubles dépressifs et d'idées suicidaires, ce qui a mis fin au développement de la plupart des molécules concurrentes. Aucune dose thérapeutique n'a été validée pour ce composé.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage toxicologique, n'étant ni commercialisée ni détournée. Sa mesure relève des méthodes de bioanalyse développées pour les essais cliniques, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem avec étalon interne marqué.

1. 1.Zuurman et coll. 2010 : inhibition par l'AVE1625 des effets centraux et cardiaques du THC chez l'humainPMID 18801827
2. 2.Black et coll. 2011 : l'AVE1625 en association aux antipsychotiques, cognition et effets indésirables chez le rongeurPMID 21181124
3. 3.Herling et coll. 2007 : l'AVE1625 agit sur les paramètres métaboliques indépendamment de la prise alimentairePMID 17595216