MK-4409

Formule

C₂₂H₁₇ClFN₃O₂S

Masse molaire

441.90 g·mol⁻¹

CAS

1207745-58-1

PubChem CID

53341130

Première description

Décrit en 2014 par Chobanian et collaborateurs, dans un programme des laboratoires de recherche Merck consacré à l'inhibition de l'amidohydrolase des acides gras comme voie de traitement de la douleur. Le composé est le produit d'une optimisation partie d'un touché de criblage à haut débit, menée conjointement sur la puissance in vitro, le profil pharmacocinétique et l'efficacité chez le rongeur.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre du développement pharmaceutique et n'a pas été commercialisé.

InChIKey

DBZMCSVIITXLCC-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le MK-4409 appartient à la génération d'inhibiteurs de l'amidohydrolase des acides gras conçus pour traiter la douleur par une voie indirecte. Le raisonnement est le suivant : plutôt que d'activer le récepteur CB1 partout dans le cerveau, ce qui produit inévitablement les effets psychotropes et cognitifs des cannabinoïdes, on empêche la destruction des endocannabinoïdes que l'organisme fabrique. Comme ceux-ci sont produits à la demande, sur les sites où la signalisation est sollicitée, l'élévation reste en principe localisée là où elle est utile. Chobanian et collaborateurs décrivent en 2014 le trajet complet d'optimisation qui a mené à cette molécule, parti d'un touché de criblage à haut débit et conduit simultanément sur trois fronts, la puissance d'inhibition in vitro, le profil pharmacocinétique et l'efficacité dans les modèles rongeurs de douleur inflammatoire et neuropathique. Le composé relève des inhibiteurs à noyau oxazole, chimiquement distincts des carbamates et des urées qui inactivent l'enzyme de manière covalente. Cette classe thérapeutique n'a pas tenu ses promesses. Aucun inhibiteur de l'amidohydrolase n'a été approuvé, et l'essai de phase 1 du composé portugais BIA 10-2474, conduit à Rennes en 2016, a causé un décès et des lésions neurologiques graves chez plusieurs volontaires ; les analyses ultérieures ont attribué la toxicité à une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales plutôt qu'au blocage de l'enzyme cible elle-même. Cet épisode continue de conditionner l'évaluation réglementaire de toute la classe.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est construite autour d'un noyau oxazole portant un fluorophényle et un groupement thioéther relié à une chloropyridine, l'ensemble étant complété par une pyridine substituée par un alcool tertiaire. Elle relève de la famille des inhibiteurs non covalents de l'amidohydrolase, distincte des carbamates et des urées qui inactivent l'enzyme de façon irréversible.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il a été produit dans le cadre du développement pharmaceutique et n'a pas été commercialisé.

Statut

Non listé

Inhibiteur non covalent de l'amidohydrolase à noyau oxazole. Le cycle oxazole central porte en position 2 un fluorophényle et en position 5 un soufre reliant une chloropyridine, tandis que la position 4 supporte une seconde pyridine substituée par un alcool tertiaire. Cette architecture le sépare nettement des deux autres grandes familles d'inhibiteurs de cette enzyme, les carbamates du type URB597 et les urées du type PF-04457845, qui agissent en carbamylant la sérine catalytique. L'alcool tertiaire terminal est un motif d'optimisation classique pour améliorer la solubilité et le profil pharmacocinétique.

Le profil pharmacocinétique a fait l'objet d'une optimisation explicite au cours du programme, conjointement à la puissance et à l'efficacité in vivo chez le rongeur, ce qui suppose une exposition orale suffisante et une durée d'action compatible avec une administration répétée. Les valeurs détaillées ne sont pas reprises dans la source retenue ici. Aucune donnée humaine n'est disponible et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est disponible. La molécule porte plusieurs hétérocycles azotés, un thioéther et un alcool tertiaire, motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 et par la glucuronoconjugaison, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée pour ce composé, qui n'a pas été administré à l'humain, et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe. L'essai de phase 1 du BIA 10-2474 en 2016 a provoqué un décès et des atteintes neurologiques irréversibles, et l'enquête a mis en cause une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales à forte dose. La leçon retenue est que la sélectivité vis-à-vis du protéome des hydrolases, et non la seule puissance sur l'enzyme cible, est le paramètre déterminant de la sécurité dans cette famille.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relèverait des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées dans les études précliniques.

1. 1.Chobanian et coll. 2014 : découverte du MK-4409, inhibiteur oxazole de la FAAH pour la douleur inflammatoire et neuropathiquePMID 24944750