4-NPBAAcide 4-nonylphénylboronique

Formule

C₁₅H₂₅BO₂

Masse molaire

248.17 g·mol⁻¹

CAS

256383-45-6

PubChem CID

4589192

Première description

Identifié en 2008 par Minkkilä et collaborateurs, à l'université de Kuopio en Finlande, au terme d'une démarche inhabituelle : plutôt que de concevoir une molécule, l'équipe a évalué une série d'acides boroniques disponibles dans le commerce sur l'inhibition des deux hydrolases des endocannabinoïdes. Le composé s'est révélé le plus puissant de la série et a ouvert la voie des acides boroniques comme inhibiteurs de l'amidohydrolase.

Origine

Composé entièrement synthétique. Les acides arylboroniques sont des réactifs de chimie organique d'usage très large, notamment pour les couplages croisés, et celui-ci était disponible comme produit de catalogue avant d'être reconnu comme inhibiteur enzymatique. Il n'a aucune occurrence naturelle ni aucun usage humain.

InChIKey

VONVJOGSLHAKOX-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'acide 4-nonylphénylboronique doit son entrée dans la pharmacologie endocannabinoïde à une démarche de criblage plutôt qu'à un travail de conception. Minkkilä et collaborateurs ont évalué en 2008 une série d'acides boroniques commerciaux, phényliques, hétéroaryliques, alkyliques et alcényliques, sur l'inhibition des deux enzymes qui dégradent les endocannabinoïdes. Le résultat général était que ces composés inhibent préférentiellement l'amidohydrolase des acides gras, avec des concentrations efficaces allant du nanomolaire au micromolaire faible, et que huit d'entre eux touchent aussi la monoacylglycérol lipase dans le domaine micromolaire. Le plus puissant s'est révélé être l'acide phénylboronique portant une chaîne nonyle en para, avec une concentration inhibitrice médiane de 9,1 nanomolaires sur l'amidohydrolase contre 7,9 micromolaires sur la monoacylglycérol lipase, soit une sélectivité d'environ 870 fois. Le mécanisme repose sur une propriété générale du bore. Déficient en électrons, il accepte le doublet de la sérine catalytique et forme un adduit tétraédrique qui reproduit la géométrie de l'état de transition de la réaction d'hydrolyse, ce qui constitue une inhibition réversible mais très serrée, distincte du mécanisme covalent irréversible des carbamates et des urées. Ce travail a fondé les acides boroniques comme classe d'inhibiteurs de l'amidohydrolase et a été prolongé par des travaux ultérieurs sur des acides boroniques dirigés vers d'autres lipases, notamment la lipase endothéliale.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule associe un cycle benzénique portant une chaîne nonyle linéaire en position para et une fonction acide boronique. L'atome de bore, déficient en électrons, est l'élément fonctionnel : il forme avec la sérine catalytique des hydrolases un adduit tétraédrique qui mime l'état de transition de la réaction enzymatique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique. Les acides arylboroniques sont des réactifs de chimie organique d'usage très large, notamment pour les couplages croisés, et celui-ci était disponible comme produit de catalogue avant d'être reconnu comme inhibiteur enzymatique. Il n'a aucune occurrence naturelle ni aucun usage humain.

Statut

Non listé

Acide arylboronique à chaîne alkyle longue. La molécule est d'une simplicité inhabituelle pour un inhibiteur enzymatique puissant : un benzène, une chaîne nonyle linéaire en position para, et une fonction acide boronique. La chaîne assure la reconnaissance par le canal lipophile de l'enzyme, qui accueille normalement la chaîne arachidonique du substrat, tandis que le bore agit sur la sérine catalytique. Ce mode d'action par mimétisme de l'état de transition distingue la classe des inhibiteurs covalents irréversibles comme le MAFP ou des carbamates comme l'URB597.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée, ni chez l'animal ni chez l'humain. Le composé a été caractérisé exclusivement in vitro sur préparations enzymatiques. Aucune dose humaine n'est caractérisée et rien n'autorise à en extrapoler une.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Les acides boroniques sont en général sujets à oxydation du bore et à formation d'esters boroniques réversibles avec les diols biologiques, ce qui influencerait leur devenir dans un organisme, mais cette description reste une attente de classe et non un résultat mesuré pour ce composé.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est disponible et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le composé n'a jamais été administré à l'humain. Il convient de noter que la chaîne nonylphényle est un motif structurel apparenté à celui des nonylphénols, substances par ailleurs surveillées pour leurs propriétés de perturbation endocrinienne ; cette parenté structurale ne constitue pas une donnée toxicologique sur la molécule elle-même, mais elle justifie de ne pas présumer son innocuité.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Sa quantification relève des méthodes analytiques de laboratoire, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse.

1. 1.Minkkilä et coll. 2008 : découverte des acides boroniques comme inhibiteurs puissants de la FAAHPMID 18983140