Guineensine

Formule

C₂₄H₃₃NO₃

Masse molaire

383.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

6442405

Première description

Isolée, caractérisée et nommée en 1974 à partir des graines de Piper guineense, le poivre de Guinée, d'où son nom. Elle a ensuite été retrouvée dans le poivre long et le poivre noir, et décrite en 2004 comme inhibiteur de l'ACAT dans les fruits de Piper longum. Son intérêt pour le système endocannabinoïde est plus récent : en 2014, l'équipe de Jürg Gertsch à l'Université de Berne l'identifie par criblage à haut contenu comme inhibiteur nanomolaire de la recapture cellulaire de l'anandamide. Une synthèse totale accompagnée d'une étude de relations structure-activité a suivi en 2019.

Origine

Produit naturel des poivres du genre Piper, absent du cannabis. La guinéensine est une pipéramide, c'est-à-dire un alcaloïde amide, présente dans les graines de Piper guineense, dans le poivre long (Piper longum) et dans le poivre noir (Piper nigrum). Elle appartient donc à l'alimentation courante et se retrouve dans toute préparation culinaire à base de poivre, aux côtés de la pipérine, beaucoup plus abondante.

InChIKey

FPMPOFBEYSSYDQ-AUVZEZIHSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Identifiée en 2014 par criblage à haut contenu, la guinéensine inhibe la recapture cellulaire de l'anandamide avec une puissance de l'ordre de quelques centaines de nanomolaires, et bloque également celle du 2-arachidonoylglycérol. Son originalité tient à ce qu'elle évite les cibles classiques : pas d'affinité pour CB1 ou CB2, pas d'inhibition de la FAAH ni de la MAGL, pas d'interaction avec la protéine porteuse FABP5, aucune inhibition des sérine hydrolases en profilage d'activité. Elle agit en amont, sur le transport membranaire des endocannabinoïdes, et renforce indirectement leur signalisation. Chez la souris, cela produit un tableau cannabimimétique complet, associant catalepsie, hypothermie, hypolocomotion et analgésie ; la catalepsie, l'analgésie et l'hypothermie sont levées par le rimonabant, ce qui confirme le relais CB1, tandis que l'hypolocomotion ne l'est pas. Des effets anti-inflammatoires ont été rapportés en 2017 sur des modèles murins de douleur inflammatoire, d'œdème et d'endotoxémie. Ce qui n'est pas établi mérite d'être dit aussi clairement : aucune étude clinique, aucune donnée de pharmacocinétique ni de sécurité chez l'être humain, et une identification incomplète du transporteur visé, dont l'existence même fait encore l'objet de discussions.

Voie des pipéramides du genre Piper : la partie acyle dérive de la voie des phénylpropanoïdes, qui fournit le motif méthylènedioxyphényle (benzodioxole) à partir de l'acide cinnamique, puis subit une élongation de chaîne polycétidique donnant le squelette triénoïque. Cette chaîne est ensuite couplée en amide avec l'isobutylamine issue de la valine. La guinéensine ne diffère de la pipérine que par la longueur de la chaîne et par la nature de l'amine, la pipérine portant une pipéridine issue de la lysine.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Produit naturel des poivres du genre Piper, absent du cannabis. La guinéensine est une pipéramide, c'est-à-dire un alcaloïde amide, présente dans les graines de Piper guineense, dans le poivre long (Piper longum) et dans le poivre noir (Piper nigrum). Elle appartient donc à l'alimentation courante et se retrouve dans toute préparation culinaire à base de poivre, aux côtés de la pipérine, beaucoup plus abondante.

Statut

Non listé

Alcaloïde amide de type pipéramide : N-isobutylamide à longue chaîne triénoïque portant un motif 1,3-benzodioxole. Proche parente de la pipérine, elle n'a aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux et se rapproche plutôt, par sa forme allongée et lipophile, des amides d'acides gras du système endocannabinoïde.

Les données publiées sont limitées. La molécule est très lipophile et non ionisable, et les effets centraux observés chez la souris après administration intrapéritonéale, catalepsie, hypothermie et analgésie, indiquent qu'elle franchit la barrière hémato-encéphalique. Les effets décrits dépendent à la fois de la dose et du temps, avec une action qui se maintient au-delà de l'administration. Aucun paramètre humain n'est documenté : ni biodisponibilité orale, ni demi-vie, ni volume de distribution, ni concentration plasmatique atteinte après consommation alimentaire de poivre.

Le métabolisme de la guinéensine n'a pas été caractérisé. Par analogie avec les autres pipéramides alimentaires, on attend une hydrolyse de la liaison amide libérant l'isobutylamine et l'acide correspondant, ainsi qu'une transformation oxydative du motif méthylènedioxyphényle par les cytochromes P450, avec le risque d'inhibition enzymatique que cette famille chimique comporte. Aucune étude d'identification de métabolites, chez l'animal ou chez l'être humain, n'a été publiée à ce jour.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'est disponible pour la molécule isolée. Le seul élément rassurant tient à son statut alimentaire : elle est ingérée de longue date avec le poivre, à des niveaux très inférieurs à ceux employés dans les études animales. Chez la souris, les doses pharmacologiquement actives provoquent une catalepsie marquée, une hypothermie et une réduction nette de l'activité motrice, effets de type cannabimimétique qui traduisent une action centrale réelle. Les données humaines manquent totalement : ni seuil sans effet, ni profil d'effets indésirables, ni interactions médicamenteuses ne sont établis. La prudence s'impose donc pour tout produit qui concentrerait cette molécule au-delà des teneurs présentes dans l'épice.

La guinéensine se dose dans les épices par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ou à une détection par barrette de diodes, méthodes employées pour profiler les pipéramides des différentes espèces de Piper. Aucun protocole de dépistage toxicologique ou forensique ne la recherche : elle n'est pas surveillée dans les matrices biologiques et, n'ayant aucune parenté structurale avec le THC, elle n'est pas ciblée par les immunoessais cannabinoïdes utilisés en routine.

1. 1.Nicolussi S. et al., Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice, Pharmacological Research, 2014PMID 24412246
2. 2.Reynoso-Moreno I. et al., An Endocannabinoid Uptake Inhibitor from Black Pepper Exerts Pronounced Anti-Inflammatory Effects in Mice, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2017PMID 28942644
3. 3.Bartholomäus R. et al., Total Synthesis of the Endocannabinoid Uptake Inhibitor Guineensine and SAR Studies, ChemMedChem, 2019PMID 31322825
4. 4.Lee S.W. et al., Guineensine, an Acyl-CoA cholesterol acyltransferase inhibitor, from the fruits of Piper longum, Planta Medica, 2004PMID 15254860
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 6442405 (guineensine)
6. 6.Wikipedia, Guineesine (isolement en 1974 à partir de Piper guineense, sources naturelles)