GAT211

Formule

C₂₂H₁₈N₂O₂

Masse molaire

342.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

4402318

Première description

La pharmacologie de GAT211 a été publiée en 2017 par l'équipe de Ganesh A. Thakur (Northeastern University, Boston), avec Robert B. Laprairie, Roger G. Pertwee et Eileen M. Denovan-Wright, dans ACS Chemical Neuroscience. Ce travail a résolu puis cristallisé les deux énantiomères, GAT228 et GAT229, et a établi la première modulation allostérique positive du récepteur CB1 dépendante de l'énantiomère. Les évaluations comportementales chez le rongeur ont suivi à partir de 2018.

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue de la chimie médicinale universitaire. Elle n'est présente ni dans le chanvre ni dans aucun autre organisme connu, et ne résulte d'aucune transformation d'un cannabinoïde naturel. Elle circule uniquement comme réactif de recherche destiné aux travaux in vitro et à l'expérimentation animale, jamais comme produit de consommation.

InChIKey

OHZDCJJHWPHZJD-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

GAT211 est un modulateur allostérique positif du récepteur CB1, décrit comme un ago-PAM : le racémique combine une amplification de la réponse aux agonistes orthostériques et une activité agoniste allostérique propre. Les deux énantiomères portent des rôles distincts, l'activité agoniste allostérique revenant au (R)-(+) (GAT228) et l'activité modulatrice pure au (S)-(-) (GAT229), dépourvu d'activité intrinsèque. In vitro, GAT211 accroît la liaison de [3H]CP55,940 et diminue celle de [3H]SR141716A, avec des puissances rapportées de l'ordre de 230 nM sur l'inhibition de l'AMPc et de 940 nM sur le recrutement de la bêta-arrestine 2, soit un profil de signalisation biaisé. Chez la souris, l'administration intrapéritonéale réduit l'allodynie inflammatoire et neuropathique sans les signes cardinaux d'activation directe de CB1, sans tolérance sur dix-neuf jours de traitement et sans sevrage précipité par le rimonabant ; ces effets disparaissent chez l'animal privé de récepteur CB1, ce qui confirme le mécanisme. Les limites sont nettes : les données humaines manquent totalement, la solubilité aqueuse est faible, la clairance métabolique rapide, et aucune évaluation sur CB2 ou sur les autres cibles du système endocannabinoïde n'a été publiée.

Aucune voie biosynthétique connue : GAT211 n'est produit par aucun organisme vivant. Le composé relève de la chimie de synthèse, construit autour d'un squelette 2-phénylindole portant en position 3 une chaîne 2-nitro-1-phényléthyle. Il est obtenu sous forme racémique, les deux énantiomères pouvant ensuite être séparés.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, issue de la chimie médicinale universitaire. Elle n'est présente ni dans le chanvre ni dans aucun autre organisme connu, et ne résulte d'aucune transformation d'un cannabinoïde naturel. Elle circule uniquement comme réactif de recherche destiné aux travaux in vitro et à l'expérimentation animale, jamais comme produit de consommation.

Statut

Non listé

2-phénylindole substitué en position 3 par un groupe 2-nitro-1-phényléthyle, obtenu et étudié sous forme racémique. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux, ni avec les agonistes cannabinoïdes de synthèse de type indole-3-carboxamide.

Aucune donnée humaine n'est disponible. Les études précliniques recourent à la voie intrapéritonéale chez la souris, dans une fourchette de 1 à 30 mg/kg, avec un effet central attesté par la disparition des réponses chez l'animal dépourvu de récepteur CB1. Les travaux d'optimisation chimique signalent une faible solubilité aqueuse et une clairance métabolique rapide, deux limites qui ont motivé la mise au point d'analogues plus solubles et plus stables.

Les voies métaboliques ne sont pas cartographiées dans la littérature publiée : aucun métabolite n'a été identifié ni quantifié, et les enzymes impliquées ne sont pas caractérisées. Seule est rapportée une clairance métabolique rapide lors des évaluations de stabilité in vitro menées pendant l'optimisation du squelette 2-phénylindole.

Aucun dossier de toxicologie réglementaire n'existe et la molécule n'a jamais été administrée à l'être humain. Chez la souris, les doses actives ne produisent pas les signes cardinaux d'activation directe de CB1, à savoir catalepsie, hypothermie et ataxie motrice, aucun sevrage n'est précipité par le rimonabant après traitement répété, et aucune préférence ni aversion de place conditionnée n'est observée. Ces observations portent sur des expositions courtes chez le rongeur et ne préjugent en rien de la sécurité chez l'être humain, où le risque demeure entièrement inconnu.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est décrite. GAT211 échappe aux immunoessais cannabinoïdes usuels, qui ciblent les métabolites du THC, et son identification supposerait une analyse ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec un étalon de référence. La substance n'apparaît pas dans les signalements des systèmes européens de surveillance des nouveaux produits de synthèse.

1. 1.Laprairie RB et al., Enantiospecific Allosteric Modulation of Cannabinoid 1 Receptor, ACS Chem Neurosci, 2017PMID 28103441
2. 2.Slivicki RA et al., Positive Allosteric Modulation of Cannabinoid Receptor Type 1 Suppresses Pathological Pain Without Producing Tolerance or Dependence, Biol Psychiatry, 2018PMID 28823711
3. 3.Garai S et al., Application of Fluorine- and Nitrogen-Walk Approaches: 2-Phenylindole Class of CB1 Positive Allosteric Modulators, J Med Chem, 2020
4. 4.Green HM et al., Determination of the Cannabinoid CB1 Receptor's Positive Allosteric Modulator Binding Site through Mutagenesis Studies, Pharmaceuticals, 2024DOI 10.3390/ph17020154
5. 5.Slivicki RA et al., Positive Allosteric Modulation of CB1 Signaling Enhances Morphine Antinociception and Attenuates Morphine Tolerance, Front Mol Neurosci, 2020DOI 10.3389/fnmol.2020.00054
6. 6.Brandt AL et al., Pharmacological evaluation of enantiomerically separated positive allosteric modulators of cannabinoid 1 receptor, GAT591 and GAT593, Front Pharmacol, 2022DOI 10.3389/fphar.2022.919605
7. 7.PubChem, Compound Summary CID 4402318 (GAT211)