DO34

Formule

C₂₆H₂₈F₃N₅O₄

Masse molaire

531.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

129188708

Première description

Décrite en 2016 par Daisuke Ogasawara et ses collègues du laboratoire de Benjamin Cravatt, au Scripps Research Institute, dans un article des PNAS consacré à une série d'urées de 1,2,3-triazole actives sur le système nerveux central. DO34 y figure sous le numéro 5, aux côtés de l'inhibiteur apparenté DH376 et de la sonde témoin inactive DO53, cette dernière servant à séparer les effets liés aux DAGL de ceux des cibles secondaires.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe pas dans le chanvre, ni chez l'animal, et n'a jamais été identifiée dans un produit de consommation. Son usage se limite aux laboratoires de pharmacologie, où elle sert de sonde chimique pour éteindre la production de 2-AG et observer ce qui en résulte.

InChIKey

CQGMWUWJVBKTRM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

DO34 est une urée de 1,2,3-triazole conçue comme sonde chimique du système endocannabinoïde. Elle n'agit pas sur les récepteurs CB1 et CB2, où sa liaison est négligeable au-delà de 1 µM, mais acyle de façon covalente la sérine catalytique des diacylglycérol lipases alpha et bêta, les deux enzymes qui produisent le 2-arachidonoylglycérol. Les valeurs rapportées sont voisines de 6 nM sur la DAGL-alpha humaine recombinante et de 3 à 8 nM sur la DAGL-bêta. Chez la souris, une injection intrapéritonéale bloque la DAGL-alpha cérébrale avec une DE50 de 5 à 10 mg/kg et une inhibition complète vers 30 à 50 mg/kg : le taux cérébral de 2-AG chute d'environ 80 % en deux heures, accompagné d'une baisse de l'anandamide, de l'acide arachidonique et des prostaglandines PGD2 et PGE2, et d'une accumulation des diacylglycérols précurseurs. Sur tranches de cervelet et d'hippocampe, la molécule abolit les formes de plasticité synaptique dépendantes du 2-AG. Le revers est documenté chez le rongeur : la déplétion de 2-AG augmente l'anxiété, favorise la vulnérabilité au stress et dégrade l'extinction de la peur ainsi que l'apprentissage spatial aux doses élevées. La sélectivité n'est pas absolue, ABHD6, PLA2G7, ABHD2, CES1C et PAFAH2 étant également touchées, ce qui impose l'emploi du témoin inactif DO53 dans les protocoles. Les données humaines manquent totalement : aucune étude clinique, aucun profil pharmacocinétique chez l'homme, aucune donnée de toxicité.

Aucune voie de biosynthèse. DO34 est un produit de synthèse totale appartenant à la classe des urées de 1,2,3-triazole, sans précurseur végétal ni enzyme connue capable de la former.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe pas dans le chanvre, ni chez l'animal, et n'a jamais été identifiée dans un produit de consommation. Son usage se limite aux laboratoires de pharmacologie, où elle sert de sonde chimique pour éteindre la production de 2-AG et observer ce qui en résulte.

Statut

Non listé

Urée de 1,2,3-triazole, famille des inhibiteurs covalents de sérine hydrolases. Le squelette associe une pipérazine protégée par un groupement tert-butyloxycarbonyle et portant un benzyle, reliée par une fonction urée à un triazole substitué par un phényle trifluorométhoxylé qui joue le rôle de groupe partant. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

Les données disponibles proviennent exclusivement de la souris. Par voie intrapéritonéale, DO34 franchit la barrière hématoencéphalique et engage sa cible dans le cerveau, avec une DE50 de 5 à 10 mg/kg sur la DAGL-alpha et une inhibition complète entre 30 et 50 mg/kg. L'effet est rapide, mesurable dès deux heures, et se maintient jusqu'à huit heures à forte dose, avec une récupération partielle de l'activité enzymatique à vingt-quatre heures. Cette cinétique reflète autant la demi-vie brève de la protéine DAGL-alpha, rapidement renouvelée, que la persistance du composé. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est publié.

Le mode d'action repose sur une acylation covalente : le fragment pipérazine reste fixé sur la sérine catalytique de l'enzyme tandis que le triazole se détache comme groupe partant, si bien que le retour à une activité normale dépend de la resynthèse de la protéine plutôt que de l'élimination du composé. Le devenir métabolique proprement dit, voies hépatiques et métabolites circulants, n'a pas été caractérisé dans la littérature publiée, ni chez l'animal ni chez l'homme.

Aucune donnée de toxicité humaine. Chez le rongeur, les signaux d'alerte sont neurocomportementaux et découlent de la perte de signalisation 2-AG : anxiété accrue, sensibilité augmentée aux conséquences du stress, extinction de la peur dégradée et apprentissage spatial ralenti aux doses élevées, avec une perte de poids lors d'une administration répétée à 30 mg/kg. L'invalidation génétique de la DAGL-alpha, qui produit un état comparable, s'accompagne d'hypophagie et d'une propension aux crises convulsives, ce qui constitue le principal motif de prudence pour tout inhibiteur pénétrant dans le système nerveux central. La sélectivité incomplète sur d'autres sérine hydrolases ajoute une source d'effets hors cible.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe : la molécule n'est pas recherchée en toxicologie clinique ou médico-légale et n'a pas été signalée sur le marché des produits de consommation. En laboratoire, l'identification passe par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, et l'engagement de la cible se mesure par profilage d'activité protéique en compétition, à l'aide de sondes dédiées aux diacylglycérol lipases.

1. 1.Ogasawara D. et al., Rapid and profound rewiring of brain lipid signaling networks by acute diacylglycerol lipase inhibition, PNAS 2016;113(1):26-33PMID 26668358
2. 2.Cavener V. S. et al., Inhibition of Diacylglycerol Lipase Impairs Fear Extinction in Mice, Frontiers in Neuroscience 2018
3. 3.Schurman L. D. et al., Diacylglycerol Lipase-Alpha Regulates Hippocampal-Dependent Learning and Memory Processes in Mice, Journal of Neuroscience 2019
4. 4.PubChem, DO34, CID 129188708 (formule et identifiants)