DH376

Formule

C₃₁H₂₈F₂N₄O₃

Masse molaire

542.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

129188688

Première description

Décrite en décembre 2015 par Daisuke Ogasawara, Hui Deng et Benjamin F. Cravatt (Scripps Research) en collaboration avec le groupe de Mario van der Stelt (université de Leyde), dans un article des PNAS consacré au remodelage des réseaux lipidiques cérébraux après blocage aigu des diacylglycérol lipases. La série chimique complète et la relation structure-activité qui a conduit à DH376 ont été publiées ensuite par Hui Deng et coll. dans le Journal of Medicinal Chemistry en 2017, où la molécule correspond au composé 38 de la série des urées de triazole.

Origine

Molécule entièrement synthétique. DH376 n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant : c'est un outil de laboratoire conçu pour la recherche sur le système endocannabinoïde, produit en très petites quantités et distribué uniquement comme réactif de recherche. Elle n'entre dans aucun produit de consommation et n'a jamais été observée sur le marché des substances de synthèse.

InChIKey

GVLOFRPVRYAFKI-VSGBNLITSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

DH376 est une urée de 1,2,3-triazole conçue comme sonde chimique du système endocannabinoïde. Elle carbamoyle la sérine catalytique des diacylglycérol lipases alpha et bêta et bloque donc de façon covalente et irréversible la synthèse du 2-AG. Les valeurs publiées situent la puissance autour de 6 nM sur DAGLα et de 3 à 8 nM sur DAGLβ, avec un pIC50 de 8,2 à 8,9 sur l'enzyme humaine dans la base Guide to Pharmacology. Chez la souris, une injection intrapéritonéale bloque l'activité DAGLα cérébrale avec une dose efficace médiane de 5 à 10 mg/kg, l'inhibition devenant complète vers 30 à 50 mg/kg. Le travail princeps a montré qu'un blocage aigu réorganise en quelques heures les réseaux lipidiques du cerveau : effondrement du 2-AG, accumulation des diacylglycérols, baisse de l'acide arachidonique et des prostaglandines PGD2 et PGE2, et atténuation de la réponse au lipopolysaccharide, dont l'anapyrexie. La littérature n'établit aucun bénéfice thérapeutique : DH376 n'a jamais été évalué chez l'humain, les données humaines manquent totalement, et la sélectivité imparfaite vis-à-vis d'ABHD6 et de PLA2G7 reste une limite reconnue par les auteurs eux-mêmes, qui ont observé certains effets comportementaux jusque avec un composé témoin inactif sur les DAGL.

Aucune voie de biosynthèse : DH376 ne se forme dans aucun organisme vivant. La molécule est obtenue par synthèse organique en plusieurs étapes, en couplant une pipéridine chirale 2,5-disubstituée à un 1,2,3-triazole portant un groupe bis(4-fluorophényl)carbinol, la fonction urée assurant ensuite la liaison covalente à l'enzyme cible.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. DH376 n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant : c'est un outil de laboratoire conçu pour la recherche sur le système endocannabinoïde, produit en très petites quantités et distribué uniquement comme réactif de recherche. Elle n'entre dans aucun produit de consommation et n'a jamais été observée sur le marché des substances de synthèse.

Statut

Non listé

Urée de 1,2,3-triazole N2-carbamoylée, associant une pipéridine chirale 2,5-disubstituée à un triazole porteur d'un groupe bis(4-fluorophényl)carbinol. Inhibiteur covalent de sérine hydrolase, sans aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux.

Les données proviennent uniquement du rongeur. Administrée par voie intrapéritonéale à la souris, la molécule franchit la barrière hémato-encéphalique et inhibe la DAGLα cérébrale avec une dose efficace médiane de 5 à 10 mg/kg, l'inhibition devenant complète vers 30 à 50 mg/kg, et la baisse du 2-AG étant mesurable en deux heures. L'inhibition étant covalente, la durée d'action dépend surtout du renouvellement de la protéine cible : aux faibles doses, l'activité DAGLα se rétablit en quelques heures, ce qui a conduit les auteurs à décrire la DAGLα comme une protéine à demi-vie courte dans le cerveau, alors que la cible secondaire ABHD6 reste inhibée plus longtemps. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'existe.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée. Le mécanisme d'action repose sur le transfert du fragment carbamoyle vers la sérine catalytique de l'enzyme, avec libération du triazole substitué comme groupe partant ; le devenir de ce fragment libéré, ainsi que les voies de dégradation hépatique et les enzymes du cytochrome P450 éventuellement impliquées, ne sont pas documentés.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été conduite et la molécule n'a jamais été administrée à l'humain. Chez la souris, les doses employées en recherche sont tolérées sur la durée des expériences, mais la sélectivité imparfaite constitue le principal signal de vigilance : au-delà des diacylglycérol lipases, DH376 inhibe ABHD6 et PLA2G7, et à moindre degré CES1C, ABHD2, la butyrylcholinestérase et LIPE. Les auteurs des travaux sur la reprise alimentaire après jeûne ont d'ailleurs observé un effet comparable avec un composé témoin inactif sur les DAGL, ce qui indique que plusieurs cibles contribuent aux observations. Toute exposition humaine doit être considérée comme un risque non caractérisé.

Aucune méthode de dépistage de routine n'existe et les laboratoires de toxicologie médico-légale ne recherchent pas cette molécule, faute de circulation hors du milieu académique. En recherche, l'engagement de la cible se mesure par profilage protéomique fondé sur l'activité, à l'aide de sondes qui marquent les sérine hydrolases restées actives, couplé à la spectrométrie de masse. La fonction alcyne portée par DH376 permet en outre de greffer un fluorophore par chimie click, ce qui a donné la sonde fluorescente DH379 utilisée pour visualiser les diacylglycérol lipases.

1. 1.Ogasawara D. et coll., Rapid and profound rewiring of brain lipid signaling networks by acute diacylglycerol lipase inhibition, PNAS, 2016, 113(1), 26-33PMID 26668358
2. 2.Deng H. et coll., Triazole Ureas Act as Diacylglycerol Lipase Inhibitors and Prevent Fasting-Induced Refeeding, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(1), 428-440PMID 27992221
3. 3.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche diacylglycerol lipase α, inhibiteurs répertoriés dont DH376
4. 4.Chemical Probes to Control and Visualize Lipid Metabolism in the Brain, Accounts of Chemical Research, version PMC
5. 5.PubChem, fiche du composé CID 129188688 (DH376)