{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"GVLOFRPVRYAFKI-VSGBNLITSA-N","prefName":"DH376","symbol":"DH376","iupacName":"[(2R,5R)-2-benzyl-5-prop-2-ynoxypiperidin-1-yl]-[4-[bis(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]triazol-2-yl]methanone","aliases":["DH-376"],"cas":null,"pubchemCid":"129188688","chebiId":null,"smiles":null,"molecularFormula":"C31H28F2N4O3","molecularWeight":542.6,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/129188688"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulateur ECS (recherche)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Urée de 1,2,3-triazole N2-carbamoylée, associant une pipéridine chirale 2,5-disubstituée à un triazole porteur d'un groupe bis(4-fluorophényl)carbinol. Inhibiteur covalent de sérine hydrolase, sans aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes végétaux."},"originSynthesis":{"heading":"Origine (outil de recherche)","summaryFr":"Aucune voie de biosynthèse : DH376 ne se forme dans aucun organisme vivant. La molécule est obtenue par synthèse organique en plusieurs étapes, en couplant une pipéridine chirale 2,5-disubstituée à un 1,2,3-triazole portant un groupe bis(4-fluorophényl)carbinol, la fonction urée assurant ensuite la liaison covalente à l'enzyme cible.","originNote":"Molécule entièrement synthétique. DH376 n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant : c'est un outil de laboratoire conçu pour la recherche sur le système endocannabinoïde, produit en très petites quantités et distribué uniquement comme réactif de recherche. Elle n'entre dans aucun produit de consommation et n'a jamais été observée sur le marché des substances de synthèse.","discovered":"Décrite en décembre 2015 par Daisuke Ogasawara, Hui Deng et Benjamin F. Cravatt (Scripps Research) en collaboration avec le groupe de Mario van der Stelt (université de Leyde), dans un article des PNAS consacré au remodelage des réseaux lipidiques cérébraux après blocage aigu des diacylglycérol lipases. La série chimique complète et la relation structure-activité qui a conduit à DH376 ont été publiées ensuite par Hui Deng et coll. dans le Journal of Medicinal Chemistry en 2017, où la molécule correspond au composé 38 de la série des urées de triazole."},"pharmacology":{"summaryFr":"DH376 est une urée de 1,2,3-triazole conçue comme sonde chimique du système endocannabinoïde. Elle carbamoyle la sérine catalytique des diacylglycérol lipases alpha et bêta et bloque donc de façon covalente et irréversible la synthèse du 2-AG. Les valeurs publiées situent la puissance autour de 6 nM sur DAGLα et de 3 à 8 nM sur DAGLβ, avec un pIC50 de 8,2 à 8,9 sur l'enzyme humaine dans la base Guide to Pharmacology. Chez la souris, une injection intrapéritonéale bloque l'activité DAGLα cérébrale avec une dose efficace médiane de 5 à 10 mg/kg, l'inhibition devenant complète vers 30 à 50 mg/kg. Le travail princeps a montré qu'un blocage aigu réorganise en quelques heures les réseaux lipidiques du cerveau : effondrement du 2-AG, accumulation des diacylglycérols, baisse de l'acide arachidonique et des prostaglandines PGD2 et PGE2, et atténuation de la réponse au lipopolysaccharide, dont l'anapyrexie. La littérature n'établit aucun bénéfice thérapeutique : DH376 n'a jamais été évalué chez l'humain, les données humaines manquent totalement, et la sélectivité imparfaite vis-à-vis d'ABHD6 et de PLA2G7 reste une limite reconnue par les auteurs eux-mêmes, qui ont observé certains effets comportementaux jusque avec un composé témoin inactif sur les DAGL.","receptorSummaryFr":"DH376 n'est pas un ligand des récepteurs cannabinoïdes : aucune affinité directe pour CB1 ou CB2 n'est rapportée, et rien n'est documenté sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A. Sa cible est enzymatique et se situe en amont des récepteurs. La molécule carbamoyle la sérine catalytique des diacylglycérol lipases alpha et bêta, les enzymes qui fabriquent le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), principal agoniste endogène de CB1 dans le cerveau. En supprimant cette production, DH376 abaisse indirectement le tonus cannabinoïde, ce qui en fait une sonde de la signalisation 2-AG plutôt qu'un cannabinoïde au sens usuel. Le profilage protéomique fondé sur l'activité a mis en évidence des cibles secondaires : principalement ABHD6 et PLA2G7, avec aussi CES1C, ABHD2, la butyrylcholinestérase et LIPE chez la souris, ce qui impose de la prudence dans l'interprétation des expériences.","binding":[{"target":"DAGLα (diacylglycérol lipase alpha)","efficacy":"modulator","relativeActivity":96,"reported":"IC50 environ 6 nM (Ogasawara 2016) ; pIC50 8,2 à 8,9 sur l'enzyme humaine (Guide to Pharmacology)","confidence":"medium"},{"target":"DAGLβ (diacylglycérol lipase bêta)","efficacy":"modulator","relativeActivity":94,"reported":"IC50 de 3 à 8 nM (Ogasawara 2016)","confidence":"medium"},{"target":"ABHD6 (cible secondaire)","efficacy":"modulator","relativeActivity":55,"reported":null,"confidence":"low"},{"target":"PLA2G7 (cible secondaire)","efficacy":"modulator","relativeActivity":40,"reported":null,"confidence":"low"}],"references":[{"label":"Ogasawara D. et coll., Rapid and profound rewiring of brain lipid signaling networks by acute diacylglycerol lipase inhibition, PNAS, 2016, 113(1), 26-33","pmid":"26668358","doi":"10.1073/pnas.1522364112","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4711871/"},{"label":"Deng H. et coll., Triazole Ureas Act as Diacylglycerol Lipase Inhibitors and Prevent Fasting-Induced Refeeding, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(1), 428-440","pmid":"27992221","doi":"10.1021/acs.jmedchem.6b01482","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27992221/"},{"label":"IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche diacylglycerol lipase α, inhibiteurs répertoriés dont DH376","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=1396"},{"label":"Chemical Probes to Control and Visualize Lipid Metabolism in the Brain, Accounts of Chemical Research, version PMC","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9670861/"},{"label":"PubChem, fiche du composé CID 129188688 (DH376)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/129188688"}]},"pharmacokinetics":"Les données proviennent uniquement du rongeur. Administrée par voie intrapéritonéale à la souris, la molécule franchit la barrière hémato-encéphalique et inhibe la DAGLα cérébrale avec une dose efficace médiane de 5 à 10 mg/kg, l'inhibition devenant complète vers 30 à 50 mg/kg, et la baisse du 2-AG étant mesurable en deux heures. L'inhibition étant covalente, la durée d'action dépend surtout du renouvellement de la protéine cible : aux faibles doses, l'activité DAGLα se rétablit en quelques heures, ce qui a conduit les auteurs à décrire la DAGLα comme une protéine à demi-vie courte dans le cerveau, alors que la cible secondaire ABHD6 reste inhibée plus longtemps. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'existe.","metabolism":"Aucune étude de métabolisme n'a été publiée. Le mécanisme d'action repose sur le transfert du fragment carbamoyle vers la sérine catalytique de l'enzyme, avec libération du triazole substitué comme groupe partant ; le devenir de ce fragment libéré, ainsi que les voies de dégradation hépatique et les enzymes du cytochrome P450 éventuellement impliquées, ne sont pas documentés.","detection":"Aucune méthode de dépistage de routine n'existe et les laboratoires de toxicologie médico-légale ne recherchent pas cette molécule, faute de circulation hors du milieu académique. En recherche, l'engagement de la cible se mesure par profilage protéomique fondé sur l'activité, à l'aide de sondes qui marquent les sérine hydrolases restées actives, couplé à la spectrométrie de masse. La fonction alcyne portée par DH376 permet en outre de greffer un fluorophore par chimie click, ce qui a donné la sonde fluorescente DH379 utilisée pour visualiser les diacylglycérol lipases.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Apaisement","description":"Détente du corps et de l'esprit ; baisse du bruit mental sans somnolence marquée.","intensity":5},{"key":"focus","label":"Clarté","description":"Attention soutenue et pensée claire ; lucidité fonctionnelle, pas d'euphorie.","intensity":5},{"key":"sleep","label":"Sommeil","description":"Effet sédatif : aide à l'endormissement et à la continuité du sommeil profond.","intensity":5},{"key":"appetite","label":"Appétit","description":"Stimulation de la faim et de l'appréciation gustative (effet « munchies »).","intensity":5},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euphorie et intensité sensorielle ; perception du temps et de l'espace modifiée.","intensity":5}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":false},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":true,"bannerTextFr":"Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine.","toxicologyFr":"Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été conduite et la molécule n'a jamais été administrée à l'humain. Chez la souris, les doses employées en recherche sont tolérées sur la durée des expériences, mais la sélectivité imparfaite constitue le principal signal de vigilance : au-delà des diacylglycérol lipases, DH376 inhibe ABHD6 et PLA2G7, et à moindre degré CES1C, ABHD2, la butyrylcholinestérase et LIPE. Les auteurs des travaux sur la reprise alimentaire après jeûne ont d'ailleurs observé un effet comparable avec un composé témoin inactif sur les DAGL, ce qui indique que plusieurs cibles contribuent aux observations. Toute exposition humaine doit être considérée comme un risque non caractérisé."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"Non listé","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":null,"reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Aucun État membre n'a placé DH376 sous contrôle et la molécule ne figure ni dans les tableaux des conventions des Nations unies, ni dans les listes de l'OICS, ni dans les signalements de l'EUDA (ex-OEDT) sur les nouvelles substances psychoactives. Elle n'a jamais été identifiée sur le marché des drogues de synthèse. Sa circulation relève du régime des produits chimiques destinés à la recherche, avec les obligations d'étiquetage et de sécurité correspondantes.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"DH376 n'est pas un cannabinoïde et n'est nommé dans aucun arrêté français. Il ne relève pas non plus de la clause générique de l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers, leurs sels ainsi que les sels des dérivés précités : la structure de DH376, une urée de triazole associée à une pipéridine, n'a aucun lien avec le squelette du THC. La substance est donc non classée en France, avec le seul statut de réactif destiné à la recherche. Aucun cadre ne permet sa commercialisation pour un usage humain, que ce soit comme médicament, comme complément alimentaire ou comme ingrédient cosmétique.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Ogasawara D. et coll., Rapid and profound rewiring of brain lipid signaling networks by acute diacylglycerol lipase inhibition, PNAS, 2016, 113(1), 26-33","pmid":"26668358","doi":"10.1073/pnas.1522364112","url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4711871/"},{"label":"Deng H. et coll., Triazole Ureas Act as Diacylglycerol Lipase Inhibitors and Prevent Fasting-Induced Refeeding, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(1), 428-440","pmid":"27992221","doi":"10.1021/acs.jmedchem.6b01482","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27992221/"},{"label":"IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche diacylglycerol lipase α, inhibiteurs répertoriés dont DH376","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=1396"},{"label":"Chemical Probes to Control and Visualize Lipid Metabolism in the Brain, Accounts of Chemical Research, version PMC","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9670861/"},{"label":"PubChem, fiche du composé CID 129188688 (DH376)","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/129188688"}],"meta":{"slug":"dh376","url":"https://phytogrammes.com/wiki/dh376","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-07-29","confidence":"high","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}