AM6545

Formule

C₂₆H₂₃Cl₂N₅O₃S

Masse molaire

580.50 g·mol⁻¹

CAS

1245626-05-4

PubChem CID

46912919

Première description

Décrite publiquement en 2010. Elle a été synthétisée au Center for Drug Discovery de la Northeastern University, dans le groupe d'Alexandros Makriyannis, et caractérisée notamment par Cluny et ses collaborateurs dans le British Journal of Pharmacology, avant d'être reprise la même année dans plusieurs travaux sur la prise alimentaire et le risque cardiométabolique du rongeur.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis et de toute source naturelle connue. Elle est née d'un programme universitaire de chimie médicinale visant à conserver le blocage du récepteur CB1 tout en évitant le cerveau, et elle reste un outil de laboratoire, sans usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique.

InChIKey

XBHQLFVDGLPBCK-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM6545 est un carboxamide de pyrazole diarylé apparenté au rimonabant, conçu pour bloquer le récepteur CB1 sans franchir la barrière hémato-encéphalique. Son affinité pour le CB1 est élevée, de l'ordre de 1,7 nM, avec une sélectivité d'environ 300 fois sur le CB2 murin. Contrairement au rimonabant, elle se comporte comme un antagoniste neutre : seule, elle ne modifie pas la production d'AMP cyclique et n'exerce donc pas l'activité agoniste inverse tenue pour responsable des effets psychiatriques qui ont fait retirer le rimonabant. Le groupe sulfone très polaire porté par la fonction amide limite fortement la diffusion cérébrale, avec des rapports cerveau sur plasma nettement inférieurs à ceux des antagonistes centraux de comparaison. Chez le rongeur, cette pharmacologie périphérique s'accompagne d'une baisse de la prise alimentaire et du poids, d'une amélioration des paramètres glucidiques et lipidiques et d'un blocage du CB1 digestif, sans aversion gustative conditionnée ni signe de malaise. Les limites sont nettes : un travail ultérieur a montré une potentialisation de la réponse corticotrope au stress qui persiste chez la souris privée de CB1, donc par un mécanisme hors cible non identifié, et les données humaines manquent entièrement.

Aucune voie biosynthétique : la molécule n'est produite par aucun organisme vivant. Elle appartient à la classe des carboxamides de pyrazole diarylés obtenus par synthèse chimique, dans la filiation directe du rimonabant.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis et de toute source naturelle connue. Elle est née d'un programme universitaire de chimie médicinale visant à conserver le blocage du récepteur CB1 tout en évitant le cerveau, et elle reste un outil de laboratoire, sans usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique.

Statut

Non listé

Carboxamide de pyrazole diarylé de la série du rimonabant : noyau 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, phényle en position 5 porteur d'une chaîne cyanobutynyle, et fonction amide substituée par un cycle thiomorpholine-1,1-dioxyde.

Les données disponibles sont exclusivement animales. Le groupe sulfone très polaire réduit fortement la diffusion cérébrale : chez le rat, les rapports de concentration cerveau sur plasma restent bien inférieurs à 1, alors qu'ils dépassent l'unité pour l'antagoniste central de comparaison AM4113. La quasi-totalité des études administrent la molécule par voie intrapéritonéale chez le rongeur, ce qui limite la portée des conclusions sur une éventuelle biodisponibilité orale. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée.

Le devenir métabolique n'a pas été caractérisé dans la littérature publique : ni les enzymes impliquées, ni les métabolites majeurs, ni les voies d'élimination ne sont décrits. Cette absence vaut aussi bien chez l'animal que chez l'être humain.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'a été publiée et il n'existe aucune donnée de sécurité humaine. Chez le rongeur, les protocoles courts n'ont pas rapporté de malaise ni d'aversion gustative conditionnée, contrairement aux agonistes inverses centraux. Un signal mérite cependant d'être retenu : la molécule potentialise la réponse corticotrope au stress, avec élévation de l'ACTH et de la corticostérone, et cet effet persiste chez la souris dépourvue de récepteur CB1, ce qui indique une action hors cible non identifiée. La restriction périphérique atténue le risque neuropsychiatrique associé au rimonabant, elle ne permet pas de le déclarer nul.

La molécule n'apparaît ni dans les saisies documentées ni dans les dispositifs européens de surveillance des nouvelles substances psychoactives, et aucune méthode analytique de routine ne lui est consacrée. Son identification relèverait des techniques générales de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse employées pour les composés de recherche.

1. 1.Cluny NL et al., A novel peripherally restricted cannabinoid receptor antagonist, AM6545, reduces food intake and body weight, but does not cause malaise, in rodents, Br J Pharmacol 2010PMID 20880401
2. 2.Peripheral CB1 Receptor Neutral Antagonist, AM6545, Ameliorates Hypometabolic Obesity and Improves Adipokine Secretion in Monosodium Glutamate Induced Obese Mice, Front Pharmacol 2018
3. 3.Peripherally restricted CB1R antagonist AM6545 potentiates stress-induced HPA axis activation via a non-CB1R mechanism, Endocrine
4. 4.Annexe IV, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance