exo-THC

Formule

C₂₁H₃₀O₂

Masse molaire

314.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

167577

Première description

La première synthèse est publiée en 1971 par Wildes, Martin, Pitt et Wall, au Research Triangle Institute, sous le titre « The synthesis of (-)-delta-9(11)-trans-tetrahydrocannabinol ». La pharmacologie animale suit dans les années 1980 avec Beardsley, Scimeca et Martin, puis au début des années 1990 avec les travaux de Compton, Razdan et Wiley. La molécule est ensuite restée un objet de laboratoire et un étalon analytique, jusqu'à son identification en 2021 par le laboratoire forensique de la FDA dans des liquides de vapotage saisis.

Origine

L'exo-THC n'existe pas dans le chanvre : aucune enzyme de la plante ne forme cette double liaison exocyclique, et la molécule ne figure pas parmi les phytocannabinoïdes recensés. Elle apparaît comme impureté de fabrication, à deux endroits de la filière. Dans le médicament d'abord, où la pharmacopée américaine en a fait un étalon de référence rattaché à la monographie du dronabinol, c'est-à-dire une impureté spécifiée du THC pharmaceutique. Sur le marché gris ensuite : le laboratoire forensique de la FDA l'a identifiée dans des liquides de vapotage saisis lors de l'épisode EVALI, aux côtés du Δ8-THC, du Δ10-THC et du Δ6a,10a-THC, tous marqueurs d'une conversion chimique du cannabidiol.

InChIKey

AOYYFUGUUIRBML-IAGOWNOFSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'exo-THC, ou Δ9,11-THC, déplace la double liaison hors du cycle terpénique : elle porte un groupe méthylidène exocyclique en C9, là où le Δ9-THC et le Δ8-THC la gardent à l'intérieur. Cette modification ne supprime pas la reconnaissance du récepteur CB1, puisque la molécule déplace le CP-55,940 tritié des membranes de cerveau de rat avec une IC50 de 334 nM, contre 218 nM pour le Δ9-THC dans la même série. L'activité fonctionnelle est en revanche nettement affaiblie : la tétrade cannabinoïde murine est bien reproduite, avec baisse de l'activité locomotrice, analgésie, hypothermie et immobilité tonique, mais il faut des doses quatre à quarante fois supérieures à celles du Δ9-THC selon le critère mesuré. En discrimination médicamenteuse, l'exo-THC se substitue complètement au Δ9-THC chez le rat comme chez le singe rhésus, avec une puissance moindre dans les deux espèces, et les auteurs concluent qu'il est dépourvu de propriétés antagonistes dans ce paradigme, ce qui corrige une hypothèse antérieure tirée d'expériences de prétraitement chez le singe. Rien n'a été mesuré sur le CB2, TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A. Les données humaines manquent entièrement : la molécule n'a jamais été administrée à des volontaires et aucun cas clinique n'est publié.

Aucune voie enzymatique connue : le chanvre ne possède pas de synthase capable de créer cette double liaison exocyclique. L'exo-THC s'obtient par isomérisation du Δ8-THC, soit par voie photochimique sous ultraviolet, soit par addition puis élimination d'un halogénure d'hydrogène en milieu basique. Il se forme aussi de lui-même comme sous-produit lors de la synthèse et de la conversion chimique des tétrahydrocannabinols.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

L'exo-THC n'existe pas dans le chanvre : aucune enzyme de la plante ne forme cette double liaison exocyclique, et la molécule ne figure pas parmi les phytocannabinoïdes recensés. Elle apparaît comme impureté de fabrication, à deux endroits de la filière. Dans le médicament d'abord, où la pharmacopée américaine en a fait un étalon de référence rattaché à la monographie du dronabinol, c'est-à-dire une impureté spécifiée du THC pharmaceutique. Sur le marché gris ensuite : le laboratoire forensique de la FDA l'a identifiée dans des liquides de vapotage saisis lors de l'épisode EVALI, aux côtés du Δ8-THC, du Δ10-THC et du Δ6a,10a-THC, tous marqueurs d'une conversion chimique du cannabidiol.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Cannabinoïde de type THC : squelette dibenzo[b,d]pyrane, chaîne latérale pentyle en position 3, mais double liaison exocyclique portée par un groupe méthylidène en C9, hors du cycle terpénique, là où le Δ9-THC et le Δ8-THC la gardent à l'intérieur. Deux carbones asymétriques, en 6a et 10a, autorisent quatre stéréoisomères ; seule la forme trans (6aR,10aR) est décrite dans la littérature.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée. Le comité d'experts de l'OMS relève que les données propres aux isomères du THC sont rares et raisonne par analogie : comme les autres tétrahydrocannabinols, l'exo-THC est très lipophile et se distribue vers le cerveau après administration parentérale, orale ou par inhalation, ce que confirment indirectement les effets comportementaux obtenus chez la souris, le rat et le singe rhésus. Le métabolisme initial est hépatique et assuré par les cytochromes P450. Demi-vie, biodisponibilité et volume de distribution restent inconnus, chez l'animal comme chez l'humain.

La position exocyclique de la double liaison, portée par le carbone 11, modifie le devenir métabolique. Là où le Δ9-THC et le Δ8-THC sont d'abord hydroxylés en C11 pour donner un métabolite majeur bien caractérisé, puis son dérivé carboxylé, le comité d'experts de l'OMS relève que l'exo-THC produit un éventail de métabolites plus diversifié. Les cytochromes P450 hépatiques restent la porte d'entrée, mais aucune cartographie complète n'a été publiée, et rien n'indique quel marqueur urinaire serait exploitable en toxicologie médico-légale.

Le profil toxicologique n'est établi que chez l'animal, et seulement sur un paramètre : la dose létale médiane par voie intraveineuse atteint 93 mg/kg chez la souris, soit le double de celle mesurée pour le Δ9-THC. Le comité d'experts de l'OMS ajoute que l'exo-THC possède une activité pharmacologique nettement inférieure à celle du Δ9-THC et qu'une intoxication de type cannabique exigerait des doses élevées. Aucun volontaire n'a reçu la molécule pure, aucun cas clinique n'est publié, et le potentiel de dépendance n'a été évalué ni chez l'animal ni chez l'humain, pour aucun des six isomères listés. Le risque tient donc moins à la substance isolée qu'aux produits qui la contiennent : les liquides de vapotage issus de la conversion chimique du CBD associent plusieurs isomères et des résidus de réaction non caractérisés.

L'identification repose sur la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, après dérivation en triméthylsilyle : c'est par cette voie, sur une phase silphénylène, que le laboratoire forensique de la FDA a séparé l'exo-THC du Δ8-THC, du Δ10-THC et du Δ6a,10a-THC dans des liquides de vapotage. Un étalon de référence commercial existe, rattaché à la monographie du dronabinol de la pharmacopée américaine, ce qui rend le dosage accessible aux laboratoires de contrôle. En revanche, la réactivité croisée de l'exo-THC et de ses métabolites avec les immunodosages cannabinoïdes urinaires n'a pas été documentée.

1. 1.Wildes JW, Martin NH, Pitt CG, Wall ME. The synthesis of (-)-delta-9(11)-trans-tetrahydrocannabinol. Journal of Organic Chemistry, 1971PMID 5545571
2. 2.Beardsley PM, Scimeca JA, Martin BR. Studies on the agonistic activity of delta 9-11-tetrahydrocannabinol in mice, dogs and rhesus monkeys and its interactions with delta 9-tetrahydrocannabinol. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987PMID 3033218
3. 3.Compton DR, Prescott WR Jr, Martin BR, Siegel C, Gordon PM, Razdan RK. Synthesis and pharmacological evaluation of ether and related analogues of delta 8-, delta 9-, and delta 9,11-tetrahydrocannabinol. Journal of Medicinal Chemistry, 1991PMID 1659638
4. 4.Wiley JL, Barrett RL, Britt DT, Balster RL, Martin BR. Discriminative stimulus effects of delta 9-tetrahydrocannabinol and delta 9-11-tetrahydrocannabinol in rats and rhesus monkeys. Neuropharmacology, 1993PMID 8388551
5. 5.OMS, Expert Committee on Drug Dependence. Isomers of THC : Critical Review Report, 41e réunion, 2018
6. 6.Ciolino LA, Ranieri TL, Brueggemeyer JL, Taylor AM, Mohrhaus AS. EVALI Vaping Liquids Part 1 : GC-MS Cannabinoids Profiles and Identification of Unnatural THC Isomers. Frontiers in Chemistry, 2021PMID 34631667
7. 7.PubChem, Delta(9-11)-Tetrahydrocannabinol, CID 167577 (National Library of Medicine)
8. 8.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)